Bloquer NRF1 ralentit le vieillissement cellulaire et prolonge l'espérance de vie chez la souris

L'inflammaging — cette inflammation stérile chronique de bas grade qui s'accumule avec l'âge — est largement reconnu comme un facteur clé des maladies liées à l'âge, mais les interrupteurs moléculaires précis reliant les dommages à l'ADN, l'immunité innée et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) restaient mal définis. Cette étude du Center for Aging and Regeneration de l'Université de Nankai, publiée dans Nature Communications (décembre 2025), identifie le facteur de transcription respiratoire nucléaire 1 (NRF1) comme un hub transcriptionnel critique reliant ces processus, et démontre que la suppression de NRF1 peut retarder significativement le vieillissement à plusieurs échelles biologiques.

L'équipe de recherche a d'abord établi que l'expression de NRF1 est positivement corrélée aux marqueurs établis de la sénescence dans des données de tissus humains (GTEx) provenant du cœur, du foie, du rein, du muscle, du sang et de l'estomac, ainsi que dans des jeux de données d'organes de souris (GSE132040). Dans des fibroblastes embryonnaires de souris primaires (Primary MEFs), la protéine NRF1 — mais non son ARNm — augmentait progressivement après induction de la sénescence par l'étoposide, la doxorubicine ou H₂O₂, parallèlement aux augmentations de P16, P21, P53 et γH2AX. Les rayonnements ionisants (7,5 Gy) chez des souris C57BL/6J âgées de 8 semaines élevaient également la protéine NRF1 dans les tissus du cœur, du foie et du rein, confirmant ce schéma in vivo.

Sur le plan fonctionnel, l'extinction de NRF1 par siRNA dans des Primary MEFs réduisait considérablement la coloration SA-β-galactosidase induite par l'étoposide, supprimait les marqueurs de sénescence (P53, P21, P16, γH2AX), restaurait l'incorporation d'EdU et la positivité Ki67 (indiquant une reprise de la prolifération), et diminuait l'expression des gènes du SASP, dont Il-6, Cxcl1 et Mmp13 (tous p < 0,05 par ANOVA à deux facteurs avec correction de Tukey, n = 3–6 expériences indépendantes). L'analyse du cycle cellulaire a montré que l'invalidation de NRF1 augmentait les cellules en phase G2/M et atténuait le blocage en phase S induit par l'étoposide. Ces effets ont été reproduits avec deux séquences siRNA indépendantes et étendus à des lignées cellulaires MEF.

Sur le plan mécanistique, des analyses par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) et des analyses transcriptomiques ont révélé que NRF1 se lie directement aux promoteurs de Tbk1 et Irf3 et les active transcriptionnellement — deux nœuds centraux de la voie immunitaire innée requis pour la production d'interféron de type I et l'amplification du SASP. La déficience en NRF1 supprimait l'expression de TBK1 et IRF3, atténuait la phosphorylation en aval d'IRF3 et réduisait la sécrétion d'IFN de type I et de cytokines pro-inflammatoires. L'équipe a également montré que les dommages à l'ADN activent la kinase ATM, qui phosphoryle NRF1 spécifiquement en Sérine 393. Cet événement de phosphorylation favorise l'oligomérisation de NRF1 et renforce son affinité de liaison à l'ADN au niveau des promoteurs de Tbk1/Irf3, créant une boucle d'amplification positive qui amplifie le SASP lors d'un stress génotoxique.

Chez des souris âgées, l'extinction systémique de NRF1 par délivrance de siRNA via des nanoparticules lipidiques réduisait les phénotypes de vieillissement multi-organes, notamment la positivité SA-β-gal, les taux de cytokines inflammatoires et les marqueurs de fibrose tissulaire. Fait important, les souris âgées traitées présentaient une espérance de vie prolongée par rapport aux témoins, bien que l'ampleur exacte de cette prolongation nécessite une vérification dans des cohortes plus larges. Les auteurs proposent que le ciblage de l'axe ATM–NRF1–TBK1/IRF3–IFN de type I représente une stratégie sénomorphique — supprimant le SASP sans éliminer les cellules sénescentes — évitant ainsi potentiellement les troubles de cicatrisation associés aux agents sénolytiques. Le rôle dépendant du contexte de NRF1 (précédemment associé à la biogenèse mitochondriale) ajoute une couche de complexité, et des stratégies de délivrance tissu-spécifiques seront nécessaires pour les applications translationnelles.