Augmenter le NADPH cellulaire dans les cellules des vaisseaux sanguins ralentit le vieillissement vasculaire

Le vieillissement vasculaire est à l'origine d'une grande partie du fardeau des maladies cardiovasculaires chez les personnes âgées, mais les mécanismes métaboliques régissant la sénescence des cellules endothéliales restent incomplètement élucidés. Cette étude comble une lacune importante en cartographiant la façon dont le NADPH, cofacteur redox essentiel, évolue dans les différents compartiments cellulaires au cours de la sénescence endothéliale — et en déterminant si la correction de ces modifications peut ralentir le vieillissement vasculaire.

À l'aide de capteurs fluorescents à codage génétique (iNap1 pour le cytosol, iNap3 pour les mitochondries) exprimés dans des cellules endothéliales aortiques humaines primaires (HAECs), l'équipe a montré que le NADPH cytosolique augmente substantiellement lors de la sénescence induite par l'angiotensine II, le glucose élevé, l'endothéline-1, l'homocystéine, ou simplement par l'épuisement réplicatif. Fait remarquable, le NADPH mitochondrial est resté inchangé dans l'ensemble de ces modèles. Cette même élévation du NADPH cytosolique a été confirmée dans des cellules endothéliales fraîchement isolées à partir de l'aorte de souris âgées (18 mois) par rapport à des souris jeunes (4 mois), ainsi que dans le tissu de l'aorte thoracique de souris naturellement vieillies de 24 mois.

Les travaux mécanistiques ont identifié la glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), l'enzyme limitant la vitesse de la voie des pentoses phosphates oxydative, comme le facteur déterminant. Au cours de la sénescence, la diminution du monoxyde d'azote réduit la S-nitrosylation de la G6PD au niveau de la cystéine-385, ce qui lève l'inhibition de l'enzyme et augmente son activité — produisant davantage de NADPH cytosolique. Sur le plan fonctionnel, la surexpression de la G6PD dans des HAECs a réduit les marqueurs de sénescence (p16, p21, cytokines du SASP, marquage β-galactosidase), augmenté le glutathion réduit (GSH) et supprimé HDAC3, un régulateur épigénétique associé à l'expression des gènes inflammatoires. Inversement, l'extinction de la G6PD a aggravé les phénotypes de sénescence. La surexpression de la G6PD spécifique à l'endothélium chez la souris a protégé contre le dysfonctionnement vasculaire induit par l'angiotensine II et réduit la rigidité artérielle.

Afin de transposer ces résultats sur le plan pharmacologique, les chercheurs ont réalisé un criblage à haut débit de 1 419 médicaments approuvés par la FDA en utilisant la fluorescence iNap1 comme indicateur de lecture. L'acide folique (FA) est ressorti comme le meilleur candidat. Le FA élève le NADPH cytosolique par le biais de réactions catalysées par MTHFD1 dans le cycle à un carbone du folate. Tant chez les souris perfusées à l'angiotensine II que chez les souris naturellement vieillies, la supplémentation en FA a amélioré la fonction endothéliale, réduit la rigidité vasculaire et supprimé les biomarqueurs de sénescence — des effets abolis lors de l'extinction de MTHFD1, confirmant ainsi une activité sur la cible visée.

Dans l'ensemble, cette étude établit que le métabolisme du NADPH cytosolique constitue une réponse adaptative active à la sénescence endothéliale, et que son amplification, qu'elle soit génétique ou par l'acide folique, retarde causalement le vieillissement vasculaire. L'axe dual NADPH–GSH–HDAC3 offre une explication mécanistique de la manière dont le NADPH protège contre les modifications épigénétiques et oxydatives qui conduisent à la sénescence endothéliale.