Les cellules gliales du cerveau possèdent des horloges circadiennes uniques qui se dérèglent dans la maladie d'Alzheimer et avec le vieillissement

Les rythmes circadiens — l'horloge biologique de 24 heures de l'organisme — régissent non seulement les cycles veille-sommeil, mais aussi des milliers de gènes dans pratiquement tous les tissus. Dans le cerveau, la perturbation de la fonction circadienne est de plus en plus associée aux maladies neurodégénératives, en particulier à la maladie d'Alzheimer (MA). Pourtant, on ne savait presque rien de la façon dont les différents types de cellules cérébrales maintiennent leurs propres programmes d'expression génique circadiens, ni de la manière dont ces programmes évoluent avec le vieillissement ou la pathologie de la maladie.

Pour combler cette lacune, Sheehan et al. ont utilisé deux stratégies complémentaires de marquage des ribosomes : Aldh1l1-RPL10a-eGFP (AstroTRAP) pour les astrocytes et Cx3cr1-Cre-ERT2;LSL-Rpl22-HA (mgRiboTag) pour la microglie. Des souris ont été synchronisées sur des cycles lumière-obscurité, puis placées dans l'obscurité constante et sacrifiées toutes les deux heures sur 24 heures. Les ARNm associés aux ribosomes ont été immunoprécipités et séquencés, capturant le transcriptome activement traduit — le « translatome » — à chaque point temporel. Les expériences ont été réalisées sur des souris de type sauvage, des souris modèles amyloïdes APP/PS1-21 (collectées à 6 mois, lorsque les plaques sont bien établies) et des souris âgées (~18 mois). Des échantillons de cortex total prélevés avant immunoprécipitation ont servi de comparaison au niveau tissulaire. Deux cohortes expérimentales indépendantes ont été combinées après correction des effets de lot, confirmant la reproductibilité des résultats.

Les données ont révélé que les astrocytes et la microglie possèdent chacun des translatomes circadiens très distincts, ne présentant qu'un chevauchement partiel avec les rythmes du cortex total, soulignant ainsi que l'analyse des tissus en masse masque la biologie spécifique à chaque type cellulaire. Chez les souris saines, les programmes circadiens gliaux englobaient des gènes liés à l'immunométabolisme, à la protéostasie, à la réactivité cellulaire et à la fonction lysosomale. De manière frappante, près de la moitié de tous les gènes de risque génétique connus pour la MA oscillaient de façon circadienne dans au moins un type cellulaire.

Chez les souris amyloïdes APP/PS1, les translatomes circadiens des astrocytes et de la microglie étaient profondément reprogrammés : de nombreux transcrits normalement rythmiques perdaient leur rythmicité, tandis que de nouveaux gènes oscillants émergeaient. Dans le cortex total, la pathologie amyloïde perturbait la régulation circadienne des voies lysosomales et autophagiques (gènes rythmiques uniquement chez les souris de type sauvage), tout en induisant une nouvelle rythmicité dans les voies NF-κB et de synthèse hormonale. La microglie présentait une reprogrammation particulièrement spectaculaire, avec des réseaux de gènes associés à la microglie liée à la maladie (DAM) acquérant une oscillation circadienne chez les souris APP. Des analyses fonctionnelles ont confirmé que les réponses au stress oxydatif de la microglie et sa capacité de phagocytose de l'amyloïde varient significativement selon l'heure de la journée, avec des implications directes sur la façon dont ces fonctions pertinentes pour la maladie opèrent in vivo, et à quel moment.

Le vieillissement a produit un schéma distinct de reprogrammation circadienne dans les astrocytes et la microglie, largement non chevauchant avec les changements induits par l'amyloïde, suggérant que le vieillissement et la maladie remodèlent les programmes circadiens par des mécanismes différents. Les auteurs ont également démontré que l'heure à laquelle les souris sont sacrifiées influence substantiellement l'analyse de l'expression différentielle des gènes entre les souris de type sauvage et APP/PS1, certains gènes apparaissant surexprimés ou sous-exprimés dans le modèle pathologique selon le seul moment du prélèvement. Cette observation a des implications pratiques immédiates pour la conception et l'interprétation des études transcriptomiques sur les modèles murins de la MA.

L'ensemble des données a été rendu publiquement accessible sous la forme d'une ressource web interactive, offrant à la communauté scientifique un atlas d'expression génique circadienne à haute résolution, résolu au niveau du type cellulaire, pour la santé cérébrale, la maladie d'Alzheimer et le vieillissement.