Les cellules immunitaires cérébrales traversent des états intermédiaires au cours du vieillissement

Cette étude pionnière révèle le processus étape par étape par lequel les cellules immunitaires du cerveau deviennent dysfonctionnelles au cours du vieillissement, offrant de nouvelles cibles pour prévenir le déclin cognitif lié à l'âge. Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du cerveau qui maintiennent normalement la santé neurale, mais deviennent inflammatoires avec l'âge, contribuant à la neurodégénérescence et aux troubles de la mémoire.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage avancé de l'ARN en cellule unique pour analyser les microglies issues des hippocampes de souris sur l'ensemble de leur vie adulte, du jeune âge adulte jusqu'à la très vieille âge. Ils ont également eu recours à la parabiose hétérochronique — consistant à connecter chirurgicalement des souris jeunes et âgées afin qu'elles partagent la même circulation sanguine — pour étudier la manière dont les facteurs systémiques du vieillissement affectent les cellules immunitaires du cerveau.

La découverte clé est que les microglies ne passent pas simplement d'un état sain à un état inflammatoire au cours du vieillissement. Au contraire, elles progressent à travers des états cellulaires intermédiaires distincts, notamment un état de réponse au stress et un état caractérisé par une augmentation de la synthèse des protéines. À l'aide d'une analyse computationnelle en pseudotemps, les chercheurs ont cartographié cette progression et ont constaté que l'exposition au sang âgé accélérait la transition à travers ces états intermédiaires.

Pour vérifier si ces états intermédiaires étaient fonctionnellement importants, les chercheurs les ont manipulés à la fois en culture cellulaire et chez des souris vivantes. Ils ont découvert que le blocage de la signalisation TGFβ1 spécifiquement dans les microglies adultes accélérait la progression à travers les états intermédiaires et conduisait à une activation inflammatoire accrue. De manière notable, les souris présentant ce vieillissement microglial accéléré obtenaient de moins bons résultats dans des tâches de mémoire dépendantes de l'hippocampe.

Ces résultats suggèrent que les états intermédiaires constituent des points de contrôle critiques où le processus de vieillissement pourrait potentiellement être ralenti ou inversé. Plutôt que d'attendre que les microglies soient pleinement activées et inflammatoires, des interventions ciblant ces états intermédiaires plus précoces pourraient prévenir la neuroinflammation liée à l'âge et préserver la fonction cognitive. Cette recherche fournit une feuille de route détaillée du vieillissement microglial qui pourrait guider le développement de thérapies contre le déclin cognitif lié à l'âge et les maladies neurodégénératives.