La surcharge cérébrale en fer entraîne la ferroptose dans la maladie d'Alzheimer associée à la trisomie 21

Le syndrome de Down (SD) est causé par la trisomie 21, qui triple la dose génique de la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) et accélère l'apparition de la maladie d'Alzheimer (MA) de plusieurs décennies. Près de la moitié des individus atteints du SD développent la MA avant l'âge de 60 ans. Cette étude a cherché à déterminer si la charge plus élevée de microhémorragies cérébrales (MBs) dans le SD avec MA (SDMA) produit une plus grande accumulation de fer et déclenche la ferroptose — une voie de mort cellulaire oxydative dépendante du fer — de manière plus sévère que dans la MA sporadique.

À partir de tissu de cortex préfrontal et de cervelet post-mortem provenant de porteurs ApoE ε3,3 appariés selon le sexe (n=8/groupe : témoins cognitivement normaux, MA sporadique, SDMA), l'équipe a analysé les protéines du métabolisme du fer, les systèmes enzymatiques antioxydants, les marqueurs de peroxydation lipidique et les composants du traitement de l'APP dans les radeaux lipidiques (LRs). Les LRs sont des microdomaines membranaires riches en cholestérol et en sphingomyéline où se produit le clivage de l'APP et qui sont particulièrement vulnérables aux dommages oxydatifs en raison de leur teneur en acides gras polyinsaturés.

Les principaux résultats ont montré que le fer total était environ deux fois plus élevé dans le cortex préfrontal du SDMA par rapport aux témoins et à la MA sporadique. Les protéines de stockage du fer, notamment les chaînes lourdes et légères de la ferritine, étaient significativement élevées dans le SDMA. Le sous-produit de la peroxydation lipidique 4-hydroxynonénal (HNE), un marqueur caractéristique de la ferroptose, était nettement augmenté. La sous-unité modificatrice de la glutamate-cystéine ligase (GCLM), limitante pour la biosynthèse du glutathion (GSH), était réduite d'environ 50 % dans la MA et le SDMA par rapport aux témoins. De manière cruciale, l'activité de la GPx4 au sein des radeaux lipidiques — l'enzyme chargée de neutraliser les hydroperoxydes de phospholipides et de prévenir la ferroptose membranaire — était réduite d'au moins 30 % dans les deux groupes pathologiques. Les modifications étaient les plus prononcées dans le cortex préfrontal, le cervelet étant relativement épargné, ce qui correspond aux schémas régionaux de vulnérabilité à la MA. De manière importante, les cas présentant une trisomie 21 partielle ou en mosaïque présentaient une déposition amyloïde et une charge en fer plus faibles que les cas de trisomie complète, établissant un lien direct entre la dose génique de l'APP et les dommages oxydatifs médiés par le fer.

Les résultats soutiennent un modèle mécanistique dans lequel les MBs déposent du fer dans le parenchyme cérébral ; les microglies tentant d'éliminer le sang extravasé peuvent libérer du Fe²⁺ qui alimente la chimie de Fenton, générant des radicaux hydroxyles qui peroxydent les lipides des LRs, produisant des adduits toxiques de HNE et altérant le traitement de l'APP par les sécrétases. La capacité réduite de biosynthèse du GSH et l'activité compromise de la GPx4 résidente dans les LRs amplifient ces dommages, satisfaisant collectivement les critères de la ferroptose.

Ces travaux prolongent les résultats antérieurs du même groupe dans la MA sporadique au SDMA, suggérant que la ferroptose est un mécanisme partagé mais intensifié dans le SDMA. Les données relatives à la trisomie partielle/en mosaïque fournissent une expérience naturelle convaincante de relation dose-réponse génétique. Le ciblage thérapeutique de la chélation du fer, de la restauration du GSH ou de l'activation de la GPx4 dans les radeaux lipidiques pourrait représenter des stratégies viables pour le SDMA et la MA sporadique.