La carence cérébrale en lithium s'impose comme un facteur déclencheur précoce de la maladie d'Alzheimer
Une étude de Harvard révèle que le lithium endogène diminue dans le cerveau avant l'apparition des symptômes de la maladie d'Alzheimer, et que son rétablissement prévient la maladie chez la souris.
Résumé
Des chercheurs de la Harvard Medical School ont mesuré 27 métaux dans des tissus cérébraux humains et ont constaté que le lithium était spécifiquement appauvri dans le cortex préfrontal de personnes atteintes de troubles cognitifs légers (MCI) et de la maladie d'Alzheimer (AD). Il a été démontré que les plaques amyloïdes séquestrent le lithium, réduisant ainsi sa biodisponibilité. Dans des modèles murins, une réduction d'environ 50 % du lithium alimentaire dans le cerveau a accéléré le dépôt amyloïde, l'accumulation de phospho-tau, la neuroinflammation, la perte de synapses et le déclin cognitif. Ces effets étaient en partie médiés par l'activation de GSK3β. Le séquençage de l'ARN en noyaux uniques a révélé que la carence en lithium produit des modifications transcriptomiques qui se recoupent avec celles observées dans l'AD humaine. Fait crucial, la supplémentation en lithium sous forme d'orotate de lithium — un sel à faible affinité pour l'amyloïde — a prévenu la pathologie et les pertes de mémoire dans des modèles murins d'AD ainsi que chez des souris sauvages vieillissantes.
Résumé détaillé
La maladie d'Alzheimer est définie par des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de phospho-tau, mais les déclencheurs moléculaires les plus précoces restent mal compris. Cette étude de référence publiée dans Nature par le laboratoire Yankner à Harvard propose que la perturbation de l'homéostasie endogène du lithium constitue l'un de ces événements précoces, susceptible de précéder et de favoriser la pathologie classique de la MA.
À l'aide de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS), les chercheurs ont mesuré 27 métaux dans le cortex préfrontal (CPF) et le cervelet de 133 participants cognitivement normaux, 58 atteints de troubles cognitifs légers (MCI) et 94 atteints de la MA issus de la cohorte ROSMAP, ainsi que d'une cohorte de réplication indépendante. Parmi tous les métaux analysés, le lithium était le seul dont la concentration était significativement réduite dans le CPF au stade MCI — avant le diagnostic complet de MA — et il demeurait appauvri dans la MA. Les taux cérébelleux et la lithémie sérique moyenne n'étaient pas significativement modifiés, ce qui pointe vers un déficit spécifique au cerveau. Fait remarquable, la spectrométrie ICP-MS par ablation laser a montré que les plaques amyloïdes concentrent le lithium 3 à 4 fois plus que le tissu environnant, et la sous-fractionnement a confirmé que la fraction corticale non plaquettaire est appauvrie en lithium dans la MA. Cet effet de séquestration amyloïde a été reproduit chez des souris transgéniques J20 APP et était absent avant l'apparition des plaques, établissant un lien mécanistique entre l'accumulation amyloïde et la réduction de la biodisponibilité du lithium.
Pour établir la causalité, l'équipe a soumis des souris de type sauvage, 3xTg et J20 à un régime chimiquement défini pauvre en lithium, obtenant une réduction d'environ 50 % du lithium cortical correspondant au déficit observé chez l'humain. Dans les modèles murins de la MA, cela a produit une augmentation de 3 à 4 fois de la phospho-tau hippocampique (aussi bien les épitopes précoces pSer202 qu'avancés pSer396/Ser404), une charge accélérée en plaques amyloïdes, des structures ressemblant à des enchevêtrements neurofibrillaires positives à la thioflavine S, une activation microgliale pro-inflammatoire, ainsi qu'une perte de synapses, d'axones et de myéline. Le vieillissement de souris de type sauvage sous régime déficient a également entraîné une élévation de l'Aβ42 et des troubles mnésiques significatifs lors des tests du labyrinthe aquatique de Morris et de reconnaissance d'objet nouveau. Ces modifications pathologiques étaient manifestes dès cinq semaines de régime. Des études mécanistiques ont identifié l'activation de GSK3β comme un médiateur clé, ce qui est cohérent avec le rôle bien établi du lithium en tant qu'inhibiteur de GSK3β à des concentrations physiologiques.
Le séquençage de l'ARN en noyaux uniques des cerveaux de souris déficients en lithium a révélé des modifications transcriptomiques dans les neurones, les astrocytes, la microglie et les oligodendrocytes, qui recoupaient significativement les signatures d'expression génique issues de tissu cérébral humain atteint de MA, suggérant que la carence en lithium reproduit un large paysage moléculaire de la maladie.
Fait crucial, l'étude a démontré un potentiel thérapeutique. L'orotate de lithium — un sel de lithium dont la liaison à l'amyloïde est moins avide que celle du chlorure de lithium — a restauré le lithium cortical à des niveaux physiologiques et a prévenu le dépôt amyloïde, l'accumulation de phospho-tau, la neuroinflammation et les pertes de mémoire, tant dans les deux modèles murins de la MA que chez des souris de type sauvage vieillissantes, sans atteindre les concentrations sériques élevées associées à la toxicité du lithium dans l'usage psychiatrique. Cela positionne la supplémentation en lithium à dose sub-thérapeutique, dans la plage physiologique, comme une stratégie préventive ou modificatrice de la maladie plausible.
Principales conclusions
- Lithium was the only metal significantly depleted in the prefrontal cortex at the MCI stage, preceding full AD diagnosis.
- Amyloid plaques sequester endogenous lithium 3–4 fold, reducing its bioavailability in affected brain regions.
- Dietary lithium depletion (~50% cortical reduction) accelerated amyloid, phospho-tau, neuroinflammation, and synapse loss in AD mice.
- Lithium deficiency produced AD-like transcriptomic changes across multiple brain cell types, overlapping with human AD signatures.
- Lithium orotate supplementation at physiological doses prevented AD pathology and memory loss in mouse models and aging wild-type mice.
Méthodologie
L'ICP-MS a quantifié 27 métaux dans le cortex préfrontal (PFC) et le cervelet post-mortem de sujets humains issus de la cohorte ROSMAP et d'une cohorte de réplication (total > 400 cas couvrant NCI, MCI et MA). Les mécanismes causaux ont été testés sur des modèles murins AD 3xTg et J20, ainsi que sur des souris sauvages vieillissantes nourries avec un régime chimiquement défini pauvre en lithium, à l'aide de mesures comportementales, histologiques, biochimiques et de séquençage d'ARN en noyau unique (single-nucleus RNA-seq). La LA-ICP-MS et le fractionnement sous-cortical ont localisé le lithium au niveau des plaques amyloïdes.
Limites de l'étude
Les affirmations causales de l'étude reposent principalement sur des modèles murins ; les données humaines sont observationnelles et transversales, ce qui limite les inférences causales chez l'être humain. La déplétion alimentaire en lithium chez la souris entraîne une réduction d'environ 92 % des apports pour modéliser un déficit cortical d'environ 50 %, ce qui ne reflète pas nécessairement avec précision les schémas d'insuffisance en lithium chez l'humain. La sécurité et l'efficacité à long terme de la supplémentation en orotate de lithium chez l'humain n'ont pas encore été établies dans le cadre d'essais randomisés.
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