Le peptide cérébral CCK empêche la microglie de détruire les synapses de la mémoire lors d'un sepsis

L'encéphalopathie associée au sepsis touche jusqu'à 70 % des patients atteints de sepsis et constitue la forme la plus courante d'encéphalopathie dans les unités de soins intensifs, pourtant des traitements neuroprotecteurs efficaces demeurent insaisissables. Les déficits cognitifs consécutifs au sepsis sont associés à une activation gliale anormale et à une perte synaptique, mais les médiateurs moléculaires précis reliant l'inflammation périphérique aux circuits mnésiques hippocampiques ont été mal compris jusqu'à présent.

Des chercheurs de l'Université de Pékin et d'institutions collaboratrices ont utilisé un modèle d'injection de LPS bien établi (5 mg/kg i.p.) chez des souris mâles C57BL/6 âgées de 3 mois pour reproduire l'encéphalopathie associée au sepsis, ainsi que des cultures cellulaires de microglies BV2 stimulées par le LPS comme modèle in vitro. Ils ont évalué si la cholécystokinine (CCK), plus précisément l'isoforme CCK8, pouvait inverser les troubles cognitifs en recourant à deux approches complémentaires : une perfusion bilatérale directe de CCK8 dans la région CA1 hippocampique dorsale via des canules implantées, et une activation chimiogénétique (DREADD hM3Dq) des neurones CCK-positifs de CA1 à l'aide de souris transgéniques CCK-Cre. Les résultats cognitifs ont été évalués par le labyrinthe aquatique de Morris (MWM) et le test de conditionnement à la peur (FCT). Le séquençage RNA, le Western blot, l'immunofluorescence et des enregistrements électrophysiologiques en cellule entière ont été utilisés pour disséquer les mécanismes.

L'administration exogène de CCK8 et la libération endogène de CCK par activation chimiogénétique des neurones ont toutes deux significativement amélioré la mémoire spatiale et l'apprentissage par conditionnement à la peur chez les souris présentant une encéphalopathie associée au sepsis. Sur le plan mécanistique, l'encéphalopathie induite par le LPS a provoqué une surexpression marquée du complément C1q au niveau des synapses hippocampiques, favorisant la phagocytose médiée par la microglie des synapses excitatrices (positives pour PSD-95) et réduisant la transmission synaptique excitatrice mesurée par électrophysiologie. Le traitement par CCK8 a substantiellement supprimé l'expression de C1q et l'englobement des synapses par la microglie, préservant ainsi la densité synaptique excitatrice et la plasticité associée à la potentialisation à long terme. La CCK a également inhibé la conversion des astrocytes vers un phénotype neurotoxique A1 connu pour endommager davantage les synapses. Des expériences in vitro sur des cellules BV2 ont confirmé que ces effets anti-phagocytaires sont médiés spécifiquement par le récepteur de type CCK2 (CCK2R) présent sur la microglie, l'antagonisme du CCK2R bloquant les effets neuroprotecteurs.

L'étude a également montré que le séquençage RNA du tissu hippocampique a révélé que la dérégulation de la voie du complément constitue la signature transcriptomique dominante dans l'encéphalopathie associée au sepsis, et que la CCK a inversé ces modifications transcriptomiques. La réduction du marquage synaptique par le complément, la diminution du nombre de poncta synaptiques englobés par la microglie à l'intérieur des cellules Iba1-positives, et la restauration de la fréquence des mEPSC ont collectivement confirmé la préservation synaptique.

Ces résultats identifient un nouvel axe neuroprotecteur dans lequel la signalisation CCK hippocampique freine l'élimination synaptique médiée par la microglie et pilotée par le complément lors d'une inflammation systémique. La double approche combinant l'administration pharmacologique de CCK8 et l'activation chimiogénétique des neurones au niveau du circuit s'est révélée efficace, élargissant ainsi les stratégies potentielles de translation thérapeutique pour l'encéphalopathie associée au sepsis.