La protéine d'élimination des déchets du cerveau dysfonctionne différemment dans la maladie de Parkinson et l'AMS

La maladie de Parkinson (MP) et l'atrophie multisystématisée (AMS) impliquent toutes deux une agrégation toxique de l'alpha-synucléine (αSyn), mais leurs cibles cellulaires diffèrent nettement : la MP affecte principalement les neurones (pathologie à corps de Lewy), tandis que l'AMS cible les oligodendrocytes. Le cerveau élimine ces agrégats protéiques via le système glymphatique, un réseau de transport liquidien dont l'efficacité dépend de l'aquaporine-4 (AQP4), une protéine canal hydrique concentrée au niveau des pieds terminaux des astrocytes entourant les vaisseaux sanguins. Des travaux antérieurs avaient mis en évidence une dépolarisation de l'AQP4 dans la maladie d'Alzheimer, mais son comportement à travers les synucléinopathies restait inconnu.

Des chercheurs de l'Université de Sydney ont analysé le cortex moteur et la substance blanche sous-corticale post mortem de 29 cas de MP (classés en stades précoce ou tardif selon les critères de Braak), 19 cas d'AMS (9 AMS-parkinsonienne, 9 AMS-cérébelleuse) et 17 témoins neurologiquement normaux issus de la Sydney Brain Bank. Par immunohistochimie et immunofluorescence, ils ont quantifié la polarisation de l'AQP4 (enrichissement au niveau des pieds terminaux périvasculaires) et son abondance totale, ainsi que la densité des astrocytes, la fraction d'astrocytes AQP4+, et la couverture segmentaire des pieds terminaux le long des vaisseaux sanguins.

Au cours du vieillissement normal, une formation légère de plaques neuritiques augmentait significativement l'abondance de l'AQP4 — notamment dans la substance grise superficielle — sans modifier la polarisation. La maladie vasculaire (artériolosclérose) et les médicaments immunosuppresseurs n'avaient aucun effet significatif, confirmant la spécificité des résultats à la pathologie d'agrégation protéique. Une tendance vers des niveaux d'AQP4 plus élevés chez les femmes a été observée.

Dans la MP, un schéma dynamique dépendant du stade est apparu. La MP précoce montrait une réduction du recrutement des pieds terminaux en AQP4 (ratio segmentaire AQP4+/GFAP+ plus faible le long des vaisseaux sanguins) sans modification de la polarisation globale lorsque les cas avec plaques neuritiques étaient inclus — mais lorsque les cas sans plaques étaient isolés, la MP précoce présentait en réalité une dépolarisation de l'AQP4 et une augmentation de son abondance, prédominant dans les couches corticales superficielles. La MP tardive montrait une récupération compensatoire, avec une polarisation de l'AQP4 significativement renforcée dans la substance grise et blanche superficielles. Cette trajectoire biphasique suggère que les astrocytes développent une réponse adaptative à la pathologie à corps de Lewy progressive.

L'AMS présentait un tableau contrastant. Le type AMS-parkinsonien exhibait une dépolarisation nette de l'AQP4 avec un recrutement des pieds terminaux préservé le long des vaisseaux sanguins, et le schéma n'affichait aucune préférence régionale entre les couches corticales superficielles et profondes. Le type AMS-cérébelleux était largement non affecté tant pour la polarisation que pour les paramètres de pieds terminaux. Ces résultats soulignent que la pathologie αSyn portée par les oligodendrocytes perturbe l'organisation spatiale de l'AQP4 par des mécanismes distincts de ceux observés dans la synucléinopathie neuronale.

Pris dans leur ensemble, ces travaux démontrent que le dysfonctionnement glymphatique dans les synucléinopathies n'est pas un phénomène uniforme, mais reflète des réponses astrocytaires spécifiques à chaque maladie, liées à la distribution cellulaire de l'αSyn pathologique. Une intervention précoce ciblant la modulation de l'AQP4 devra peut-être être adaptée au type et au stade de la maladie.