Les schémas moléculaires du cancer du sein ouvrent la voie à de nouveaux traitements ciblés puissants

Le cancer du sein demeure la tumeur maligne la plus fréquemment diagnostiquée chez les femmes dans le monde, avec environ 2,3 millions de nouveaux cas et 670 000 décès enregistrés pour la seule année 2022. Les projections suggèrent que ces chiffres pourraient atteindre 3,2 millions de cas et 1,1 million de décès par an d'ici 2050, soulignant l'urgente nécessité d'une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents et de traitements plus efficaces.

Cette revue synthétise la pathogenèse moléculaire du cancer du sein à travers ses principaux sous-types. L'initiation de la maladie implique des mutations à gain de fonction dans des oncogènes tels que HER2 et PIK3CA, ou des mutations à perte de fonction dans des gènes suppresseurs de tumeurs, notamment *BRCA1*, *BRCA2*, *TP53*, *PTEN*, *PALB2*, *CHEK2*, *ATM*, *STK11* et *NF1*. Ces altérations dérégulent des cascades de signalisation essentielles — PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MEK/ERK, Wnt/β-caténine, JAK2/STAT3, Notch et Hedgehog — favorisant la prolifération incontrôlée, l'échappement à l'apoptose, l'angiogenèse et, in fine, la métastase. Les quatre sous-types moléculaires intrinsèques (Luminal A, Luminal B, HER2-enrichi et TNBC/basal-like) diffèrent substantiellement par leur statut récepteur, leurs profils d'expression génique, leur comportement clinique et leur vulnérabilité thérapeutique.

La revue recense en détail les stratégies thérapeutiques ciblées. Les agents dirigés contre HER2 — trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, neratinib, ainsi que les conjugués anticorps-médicament tels que le trastuzumab emtansine (T-DM1) et le trastuzumab deruxtecan (T-DXd) — ont transformé les résultats dans la maladie HER2+. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib), associés à une hormonothérapie, sont devenus le standard de soins dans la maladie métastatique à récepteurs hormonaux positifs. Les inhibiteurs de la voie PI3K/Akt/mTOR (alpelisib, capivasertib, everolimus) répondent à la résistance induite par les mutations de PIK3CA. Les inhibiteurs de PARP (olaparib, talazoparib) exploitent la létalité synthétique dans les tumeurs mutées *BRCA1/2*. Pour le TNBC, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (agents anti-PD-1/PD-L1 tels que le pembrolizumab et l'atezolizumab), les inhibiteurs de CTLA-4, et le sacituzumab govitecan (un conjugué anticorps-médicament ciblant TROP-2) représentent des avancées majeures. Les agents antiangiogéniques ciblant le VEGFR et les thérapies épigénétiques, notamment les inhibiteurs de DNMT et de HDAC, complètent ce panorama.

La revue aborde également les mécanismes de résistance — incluant l'activation de voies de contournement (par exemple, la surexpression de FGFR1 à la suite d'une inhibition de CDK4/6), l'hétérogénéité intratumorale et les mutations d'*ESR1* acquises sous pression endocrinienne — et propose des stratégies pour les contrecarrer. Parmi les outils émergents mis en avant figurent la biopsie liquide pour la détection en temps réel des mutations de résistance, les organoïdes dérivés de patientes pour les tests précliniques de médicaments, les plateformes de découverte de médicaments basées sur l'IA, ainsi que les designs d'essais cliniques adaptatifs permettant des modifications en cours d'étude selon les données de biomarqueurs.

Bien que cette revue soit exceptionnellement large et synthétise une vaste base de données probantes, son format narratif implique qu'elle ne procède à aucune méta-analyse originale ni à aucune synthèse quantitative systématique. Les lecteurs noteront que de nombreux agents cités sont approuvés pour des indications définies par sous-type spécifique ; la transposition clinique entre sous-types reste inégale, et les données à long terme sur la résistance et la toxicité des agents les plus récents continuent de se consolider.