Le médicament anticancéreux Patritumab Deruxtecan déclenche une attaque du système immunitaire contre les tumeurs

Patritumab deruxtecan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) qui associe un anticorps monoclonal ciblant HER3 (ERBB3) à l'inhibiteur de topoisomérase I DXd via des liants clivables. Il a reçu la désignation de thérapie innovante (FDA breakthrough therapy) pour le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé en progression après des inhibiteurs de tyrosine kinase de l'EGFR et une chimiothérapie à base de platine. Bien que ses effets cytotoxiques directs soient établis, sa capacité à mobiliser le système immunitaire via la mort cellulaire immunogène (ICD) n'avait pas encore été caractérisée — jusqu'à présent.

L'ICD est une forme spécialisée de mort des cellules cancéreuses qui libère des signaux de danger (DAMPs), notamment la calréticuline exposée en surface (CALR), l'ATP sécrétée et le HMGB1 relargué. Ces signaux recrutent et activent les cellules dendritiques, qui sensibilisent les lymphocytes T spécifiques de la tumeur à éliminer les cellules cancéreuses résiduelles — transformant ainsi la mort cellulaire en un véritable vaccin anticancéreux. Le laboratoire Kroemer/Kepp de l'INSERM a étudié si patritumab deruxtecan et son effecteur DXd pouvaient induire ce processus.

En utilisant des cellules humaines d'ostéosarcome U2OS génétiquement modifiées pour exprimer HER3, associées à un biocapteur CALR-GFP, l'équipe a montré que patritumab deruxtecan réduisait sélectivement la viabilité cellulaire et induisait la translocation de CALR vers la périphérie cellulaire uniquement dans les cellules exprimant HER3, et non dans les cellules parentales témoins. Patritumab deruxtecan et le DXd libre ont tous deux déclenché les trois marqueurs canoniques de l'ICD : l'exposition de la calréticuline détectable par anticorps à la surface cellulaire, la libération de HMGB1 dans l'espace extracellulaire, et la sécrétion d'ATP dans les surnageants de culture. De plus, le DXd a provoqué une inhibition rapide de la transcription de l'DNA en RNA — identifiée par la condensation nucléolaire — que le même groupe avait précédemment établie comme un biomarqueur précoce et prédictif de l'induction de l'ICD.

Pour valider l'ICD in vivo, les chercheurs ont traité des cellules cancéreuses murines avec du DXd et les ont injectées par voie sous-cutanée à des souris syngéniques immunocompétentes dans un modèle de vaccination prophylactique. Les souris vaccinées ont ensuite été exposées à nouveau à des cellules tumorales vivantes. Les souris pré-immunisées avec des cellules traitées au DXd ont présenté une protection significative contre la croissance tumorale, et les survivants sans tumeur ont rejeté une deuxième exposition, démontrant ainsi une mémoire immunitaire durable. Ces résultats confirment que le DXd agit comme un véritable inducteur d'ICD, capable de déclencher une immunité antitumorale protectrice in vivo.

Ces résultats revêtent une importance clinique significative, car les agents inducteurs d'ICD sont connus pour sensibiliser les tumeurs au blocage des points de contrôle immunitaires. Le double mécanisme de patritumab deruxtecan — cytotoxicité ciblée et immunostimulation — en fait un candidat à l'association avec les inhibiteurs de PD-1/PD-L1. Cependant, les expériences in vivo ont utilisé le DXd libre plutôt que l'ADC intact, et les modèles murins pourraient ne pas reproduire fidèlement les réponses immunitaires humaines ; une validation clinique reste donc nécessaire.