Les neutrophiles CD177+ provoquent des lésions lors de la transplantation pulmonaire — et un médicament mitochondrial peut les stopper

Le dysfonctionnement primaire du greffon (DPG) complique 15 à 25 % des transplantations pulmonaires et constitue la principale cause de décès précoce, d'échec du greffon et de rejet chronique. Malgré son importance clinique, les mécanismes immunitaires précis à l'origine du DPG sont restés mal compris — en particulier les sous-populations neutrophiliques impliquées et les modalités moléculaires des lésions qu'elles provoquent.

À l'aide de modèles murins de lésion ischémie-reperfusion (LIR) par clampage hilaire gauche, ainsi que d'un séquençage d'ARN unicellulaire (scRNA-seq) portant sur 43 852 cellules immunitaires et d'une transcriptomique spatiale (Stereo-seq), les chercheurs ont cartographié l'intégralité du paysage immunitaire des poumons lésés. Parmi cinq sous-types transcriptionnellement distincts de neutrophiles associés au poumon (LAN) identifiés, les LAN3 — définis par une forte expression de Cd177, Ltf et Camp — étaient massivement amplifiés dans les poumons soumis à la LIR. Les cellules LAN3 présentaient les scores de dégranulation, l'activité de production de superoxyde et la capacité cytotoxique les plus élevés. L'expression de CD177 était quasi exclusive à cette sous-population neutrophilique et absente des autres cellules immunitaires.

Sur le plan mécanistique, il a été démontré que CD177 forme un complexe avec MAC-1 (intégrine αMβ2), engageant la kinase liée aux intégrines (ILK) pour activer la voie de signalisation AKT/mTOR. Cette cascade régulait positivement l'expression des gènes du complexe I mitochondrial et élevait la phosphorylation oxydative (OXPHOS), alimentant une surproduction de ROS et la formation de NETs — deux mécanismes majeurs de destruction tissulaire dans la LIR. La protéomique fonctionnelle a confirmé une activité significativement accrue du complexe I mitochondrial spécifiquement dans les neutrophiles CD177+ par rapport à leurs homologues CD177−.

Dans une cohorte humaine prospective de receveurs de transplantation pulmonaire, les taux sanguins de neutrophiles CD177+ augmentaient fortement dans les 4 heures suivant la transplantation. La différence entre les proportions de neutrophiles CD177+ avant et après transplantation atteignait une AUC de 0,871 pour la prédiction du DPG de grade 3 — la forme la plus sévère —, surpassant les biomarqueurs précoces existants. Cela positionne la surveillance sanguine des neutrophiles CD177+ comme un outil d'alerte précoce cliniquement actionnable.

Sur le plan thérapeutique, le traitement par IACS-010759 (IACS), un inhibiteur sélectif du complexe I mitochondrial administré à 1 mg/kg, réduisait significativement l'activation des neutrophiles CD177+, la formation de NETs et la sévérité des lésions pulmonaires, à la fois dans le modèle murin de LIR et dans un modèle de transplantation du poumon gauche chez le rat. Ces résultats valident le complexe I mitochondrial comme cible thérapeutique dans l'inflammation pulmonaire post-transplantation. Les réserves incluent le recours aux modèles animaux pour les tests thérapeutiques, la taille relativement restreinte de la cohorte humaine, et la nécessité d'approfondir l'investigation du profil de sécurité d'IACS-010759 chez les patients transplantés immunodéprimés.