Les anticorps anti-CD38 maintiennent un taux élevé d'adénosine dans la moelle osseuse du myélome malgré le traitement

Le myélome multiple (MM) est un cancer du sang incurable dans lequel des plasmocytes malins prolifèrent au sein d'une niche immunosuppressive de la moelle osseuse (MO). CD38, fortement exprimé sur ces cellules, n'est pas simplement un marqueur tumoral — c'est une enzyme multifonctionnelle qui dégrade le NAD+ en ADPR, lequel est ensuite traité séquentiellement par CD203a et CD73 pour générer de l'adénosine (ADO), une puissante molécule immunosuppressive qui inhibe les lymphocytes T et les cellules NK via les récepteurs A2A/A2B. Deux anticorps ciblant CD38 approuvés, le daratumumab (DARA) et l'isatuximab (ISA), ont transformé le traitement du MM, mais les résistances restent fréquentes et mal comprises.

Cette étude a examiné trois questions interconnectées : comment l'activité enzymatique de CD38 est modifiée lorsque ces anticorps se lient au récepteur ; ce qui se produit au niveau du métabolisme du NAD+ et de ses produits dans des lignées cellulaires de MM et des cellules primaires de MM en conditions in vitro ; et comment l'adénosine et son métabolite l'inosine (INO) évoluent dans la moelle osseuse et le sang périphérique de patients atteints de MM recevant une monothérapie par DARA au fil du temps.

De manière surprenante, les expériences in vitro avec DARA et ISA ont montré que la liaison de l'anticorps favorisait en réalité la dégradation du NAD+ et conduisait à une accumulation d'ADPR, plutôt que de supprimer l'activité enzymatique de CD38. Dans le volet in vivo, les concentrations d'adénosine dans la MO sont restées de manière persistante dans la plage micromolaire — bien au-dessus des seuils d'activation des récepteurs purinergiques P1 — tout au long du traitement par DARA, ne diminuant que modestement. Dans le même temps, l'inosine a progressivement augmenté et le gradient MO/sang périphérique pour l'ADO s'est atténué progressivement, ce qui est compatible avec une clairance médiée par l'adénosine déaminase (ADA) en cours, plutôt qu'avec une véritable suppression de la production. Les auteurs attribuent la production soutenue d'ADO à une activité résiduelle de CD38 sur les microvésicules libérées par les cellules de MM et à la réduction de l'expression de CD38 en surface due à l'internalisation induite par l'anticorps, plutôt qu'à un silence enzymatique complet.

Ces résultats ont d'importantes implications mécanistiques : même lorsque DARA élimine les cellules tumorales et les sous-populations immuno-régulatrices CD38-positives, le réseau métabolique adénosinergique reste substantiellement actif dans la MO. Ce microenvironnement d'ADO immunosuppresseur persistant pourrait atténuer la réponse immunitaire thérapeutique, favorisant le dysfonctionnement des lymphocytes T et une niche tolérogène qui promeut l'évasion immunitaire et la résistance à terme. L'étude fournit une justification biochimique pour combiner les anticorps dirigés contre CD38 avec des antagonistes de la voie de l'adénosine — tels que des bloqueurs des récepteurs A2A/A2B, des inhibiteurs de CD73 ou des inhibiteurs de l'ADA — afin de mobiliser pleinement l'immunité antitumorale.

Ce travail se distingue par le fait qu'il relie la biochimie enzymatique in vitro à une métabolomique longitudinale in vivo chez de véritables patients atteints de MM, bien que la cohorte de patients soit restreinte et que l'étude n'ait pas été conçue pour corréler directement la dynamique de l'adénosine avec les critères cliniques de réponse ou de résistance.