CD38 favorise la croissance du cancer ovarien et remodèle son microenvironnement immunitaire

Le cancer épithélial de l'ovaire (CEO) présente la mortalité la plus élevée parmi les cancers gynécologiques, avec un taux de survie à cinq ans d'environ 45 %, en raison d'une résistance fréquente à la chimiothérapie et d'un bénéfice limité des thérapies existantes par blocage des points de contrôle immunitaires. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques agissant simultanément sur le comportement des cellules tumorales et sur le microenvironnement tumoral (MET) immunosuppresseur est une nécessité urgente.

Cette étude a examiné de façon systématique CD38 — une glycoprotéine transmembranaire multifonctionnelle métabolisant le NAD+, précédemment validée comme cible thérapeutique dans le myélome multiple — dans le contexte du CEO. Les chercheurs ont intégré des analyses issues des bases de données TCGA, GTEx, CCLE, GEPIA2021, TISCH2 et TISIDB avec une immunohistochimie (IHC) sur microarray tissulaire portant sur 99 spécimens primaires de cancer de l'ovaire et 18 spécimens d'ovaires normaux. CD38 était significativement surexprimé dans les cellules tumorales du CEO par rapport au tissu ovarien normal, une expression plus élevée étant corrélée à un stade avancé et à un mauvais pronostic.

Des expériences fonctionnelles recourant à la surexpression lentivirale et à l'extinction génique dans les lignées cellulaires SKOV3, A2780, CAOV3 et ID8 ont révélé que CD38 favorise la prolifération cellulaire, la formation de colonies, la migration et l'invasion in vitro. In vivo, les cellules SKOV3 surexprimant CD38 ont présenté une métastase péritonéale accrue chez des souris nude, et les cellules ID8 surexprimant CD38 ont formé des tumeurs sous-cutanées plus volumineuses chez des souris C57BL/6 immunocompétentes. Sur le plan mécanistique, CD38 a activé les voies de signalisation PI3K-AKT-mTOR et IL-6-JAK-STAT3, confirmées par western blot et RT-qPCR. Des analyses GSEA ont en outre enrichi ces voies dans les tumeurs à CD38 élevé.

Au-delà des cellules tumorales, CD38 était surexprimé dans les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) et les cellules de type fibroblastique dans les coupes TMA colorées par IHC. L'analyse de l'infiltration immunitaire par CIBERSORT des données TCGA-OV a montré qu'une expression élevée de CD38 était corrélée à une infiltration accrue de types cellulaires immunosuppresseurs. Les analyses WGCNA et de la base de données TIP ont révélé que CD38 était négativement corrélé aux étapes du cycle immunité-cancer, notamment l'activation des lymphocytes T et la reconnaissance des cellules tumorales. De plus, l'expression de CD38 était positivement corrélée à plusieurs molécules de points de contrôle immunitaires, dont PD-L1, CTLA-4, LAG-3 et TIM-3, et l'analyse par l'algorithme TIDE a prédit une moins bonne réponse au blocage des points de contrôle immunitaires dans les tumeurs à CD38 élevé. Les données de séquençage de l'ARN en cellule unique ont confirmé que les fibroblastes associés au cancer (CAFs) dans le MET du CEO constituent une population majeure exprimant CD38, une expression élevée de CD38 dans le compartiment stromal renforçant la signalisation médiée par l'IL-6 entre les iCAFs et les cellules tumorales.

Le potentiel thérapeutique de l'inhibition de CD38 a été évalué à l'aide du Compound 78c, un inhibiteur sélectif de CD38, administré par voie intrapéritonéale dans le modèle murin syngénique ID8. Le traitement a significativement réduit le volume et le poids tumoraux par rapport aux contrôles. La cytométrie en flux a révélé une diminution de l'infiltration des lymphocytes T CD4+ et CD8+ dans les tumeurs et une réduction de l'expression de surface de CD38 sur les lymphocytes T, ainsi qu'une diminution de l'expression de PD-L1 — suggérant que l'inhibiteur peut simultanément supprimer la croissance tumorale et remodeler le MET immunosuppresseur. Ces résultats positionnent CD38 comme une double cible prometteuse dans le CEO : agissant à la fois comme facteur direct de progression tumorale et comme architecte du MET immunosuppresseur.