L'inhibition de CD38 dans les péricytes du plexus choroïde inverse le déclin cognitif lié à l'âge chez la souris

Le déclin cognitif lié à l'âge représente l'un des défis non résolus les plus pressants de la médecine, pourtant ses mécanismes moléculaires restent incomplètement élucidés. Un fil conducteur central est l'appauvrissement progressif en NAD+, coenzyme essentiel au métabolisme énergétique, à la réparation du DNA et à l'activité des sirtuines. Des travaux antérieurs avaient montré que l'enzyme CD38 est la principale enzyme consommatrice de NAD+ dans les tissus vieillissants, mais son rôle spécifique dans le vieillissement cérébral — et les types cellulaires cérébraux qui l'expriment — restait inconnu.

Cette étude du Buck Institute, dirigée par Verdin, Fang, Ellerby et leurs collègues, a découvert que CD38 est exprimé à des niveaux considérablement élevés spécifiquement dans les péricytes du plexus choroïde — la structure cérébrale productrice de LCR — plutôt que dans les neurones, le cortex ou l'hippocampe. Les niveaux protéiques et d'ARNm de CD38 dans le plexus choroïde étaient respectivement 36,5 fois et 6,9 fois supérieurs à ceux mesurés dans le cortex et l'hippocampe. L'expression de CD38 augmentait davantage entre 6 et 18–24 mois d'âge, suivant l'évolution du déclin cognitif.

Chez des souris CD38 knockout (KO) âgées de 18 mois, les réserves de métabolites du NAD+ étaient préservées dans le plexus choroïde, avec des taux élevés de NMN et une réduction des produits enzymatiques de CD38 (NAM et ADPR). La consommation mitochondriale d'oxygène — tant basale que maximale — était significativement augmentée dans le plexus choroïde des souris CD38KO. La transcriptomique spatiale (GeoMx) a révélé que la déficience en CD38 inversait les signatures d'expression génique liées à l'âge dans le plexus choroïde, en supprimant les marqueurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ces modifications du plexus choroïde se propageaient au LCR : la protéomique et la métabolomique du LCR de souris CD38KO âgées montraient un profil rajeuni, avec une signalisation inflammatoire réduite et une teneur accrue en facteurs neurotrophiques. La transcriptomique hippocampique a confirmé que ces modifications du LCR inversaient l'expression génique hippocampique liée à l'âge et renforçaient les marqueurs de la plasticité synaptique.

Sur le plan comportemental, les souris CD38KO âgées surpassaient les témoins sauvages dans le labyrinthe de Barnes évaluant l'apprentissage spatial et la mémoire (essais de sonde à court et long terme) ainsi que dans une tâche de séparation de patrons exigeant une flexibilité cognitive. Pour traduire ces résultats sur le plan pharmacologique, l'équipe a développé NTX-748, un nouvel inhibiteur de CD38 pénétrant dans le cerveau. Administré à des souris âgées, NTX-748 élevait les niveaux de NAD+ dans les tissus systémiques et dans le cerveau, améliorait la potentialisation à long terme (LTP) hippocampique et rehaussait plusieurs domaines cognitifs. Ces effets reflétaient étroitement ceux observés avec l'ablation génétique de CD38.

Dans leur ensemble, ces travaux établissent que le péricyte du plexus choroïde constitue un nœud métabolique inattendu mais critique dans le vieillissement cérébral, et identifient un axe plexus choroïde–LCR–hippocampe par lequel l'activité de CD38 conduit au déclin cognitif. La découverte de NTX-748 comme inhibiteur pénétrant dans le cerveau aux bénéfices cognitifs démontrés chez l'animal âgé fournit une base translationnelle solide pour de futurs essais cliniques chez l'humain.