Les inhibiteurs du CD38 restaurent les niveaux de NAD+ pour lutter contre le vieillissement et les maladies

NAD+ est indispensable au métabolisme énergétique cellulaire, à la régulation génique médiée par les sirtuines, à la réparation de l'ADN par les PARP et à la signalisation immunitaire. Ses niveaux diminuent progressivement avec l'âge, et CD38 — une ectoenzyme transmembranaire de type II — a été identifié comme le principal moteur de ce déclin. L'activité glycohydrolase de CD38 clive NAD+ bien plus efficacement que les enzymes concurrentes telles que les sirtuines et les PARP, le convertissant en ADP-ribose et en ADP-ribose cyclique, de puissants seconds messagers mobilisateurs de calcium. Lorsque l'activité de CD38 est chroniquement élevée, comme c'est le cas lors du vieillissement, de l'inflammation chronique et dans les microenvironnements tumoraux, la déplétion en NAD+ qui en résulte altère la biogenèse mitochondriale, atténue la signalisation des sirtuines et supprime la fonction des cellules immunitaires effectrices.

Cette revue de 2026 issue du laboratoire Zhang de l'Université de Californie du Sud examine systématiquement les contextes physiopathologiques dans lesquels CD38 contribue à la maladie. Dans le myélome multiple (MM), la forte expression de CD38 sur les plasmocytes malins entraîne une cascade adénosinergique immunosuppressive — via CD203a et CD73 — qui protège les cellules tumorales de l'attaque des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK. Les anticorps monoclonaux anti-CD38 daratumumab et isatuximab exploitent thérapeutiquement ce profil d'expression. Dans les tumeurs solides telles que le carcinome hépatocellulaire et le cancer du poumon non à petites cellules, une expression élevée de CD38 est corrélée à une résistance acquise aux inhibiteurs de points de contrôle PD-1/PD-L1, ce qui suggère qu'un blocage enzymatique de CD38 pourrait sensibiliser les tumeurs à l'immunothérapie. Dans les tissus vieillissants, l'accumulation de cellules sénescentes et de macrophages M1 positifs pour CD38 constitue un mécanisme majeur à l'origine de la perte systémique en NAD+, d'une activité altérée de SIRT1/SIRT3 et d'une fragilité métabolique. Dans les maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé, les plasmablastes et plasmocytes à forte expression de CD38 maintiennent une production pathogène d'autoanticorps via la signalisation NF-κB et STAT1/3.

La contribution centrale de cette revue réside dans sa taxonomie chimique des inhibiteurs à petites molécules de CD38. Les inhibiteurs covalents — nucléotides et nucléosides à mécanisme basé — exploitent le résidu catalytique Glu226 de l'enzyme pour former des intermédiaires ADP-ribosyl-enzyme stables, permettant une inhibition puissante et durable. Les inhibiteurs non covalents couvrent plusieurs classes structurales : des analogues de NAD+ occupant de manière compétitive la poche de liaison au substrat ; des hétérocycles synthétiques et des squelettes identifiés par conception rationnelle ou criblage à haut débit ; et des produits naturels aux pharmacophores variés. Chaque classe présente des profils distincts en termes de puissance, de sélectivité et de caractéristiques drug-like, offrant un paysage chimique riche pour l'optimisation.

Du point de vue de la longévité et de la médecine translationnelle, les implications sont significatives. La délétion génétique ou l'inhibition pharmacologique de CD38 dans des modèles précliniques restaure systématiquement les niveaux tissulaires de NAD+, améliore la respiration mitochondriale, réactive les voies des sirtuines, et améliore les résultats métaboliques et immunitaires dans les tissus âgés ou inflammés. Ces effets sont parallèles à — et pourraient se combiner avec — les stratégies de supplémentation en précurseurs de NAD+ (NMN, NR), bien que l'inhibition de CD38 agisse directement sur le versant dégradation de l'équation NAD+.

Les réserves incluent l'orientation préclinique de cette revue : la plupart des données sur les inhibiteurs proviennent de tests enzymatiques et de modèles cellulaires, avec une caractérisation pharmacocinétique et toxicologique in vivo limitée pour la majorité des composés. La sélectivité vis-à-vis des ADP-ribosyl cyclases apparentées (CD157, SARM1) et des enzymes consommatrices de NAD+ (PARP, sirtuines) nécessite une validation rigoureuse. Le double rôle de CD38 en tant qu'enzyme et récepteur, ainsi que son expression variable selon le contexte sur les cellules immunitaires effectrices ou régulatrices, ajoute une complexité supplémentaire aux stratégies de ciblage thérapeutique.