La chimiothérapie détruit les os en déclenchant la sénescence dans les cellules graisseuses de la moelle osseuse

La perte osseuse induite par la chimiothérapie touche pratiquement tous les patients atteints de cancer, augmentant le risque de fracture et réduisant la survie, pourtant ses mécanismes cellulaires sont restés mal compris. Cette étude, publiée dans Nature Communications, identifie les cellules spécifiques de la moelle osseuse responsables de ce phénomène et démontre que les cibler permet de prévenir les dommages squelettiques sans compromettre le traitement anticancéreux.

À l'aide de modèles murins traités par doxorubicine ou paclitaxel, les chercheurs ont montré qu'une même dose unique de chimiothérapie déclenche une perte osseuse trabéculaire rapide en 9 jours, réduisant le volume osseux/volume total (BV/TV), le nombre et l'épaisseur des trabécules, tout en augmentant l'espacement trabéculaire. De manière notable, l'os cortical était épargné. Les souris femelles et mâles étaient toutes deux affectées, et les résultats s'étendaient au paclitaxel, établissant ainsi une généralisabilité à différents agents de chimiothérapie.

L'équipe a découvert que la sénescence — marquée par l'expression de p16, l'activité SA-β-galactosidase et un SASP robuste — n'était pas distribuée de manière diffuse parmi les différents types de cellules osseuses, comme on aurait pu s'y attendre d'une exposition systémique au médicament. Au contraire, elle était fortement restreinte à deux populations de la lignée adipeuse : les cellules CAR (cellules réticulaires abondantes en Cxcl12, régulateurs stromaux mésenchymateux essentiels) et les adipocytes de la moelle osseuse (BMAds). Les cellules CAR sénescentes et les BMAds sénescents (senCARs et senBMAds) sécrétaient des niveaux élevés de RANKL, ce qui stimulait l'ostéoclastogenèse et augmentait le nombre d'ostéoclastes ainsi que leur couverture de la surface osseuse. Simultanément, le nombre d'ostéoblastes et les taux de formation osseuse étaient supprimés, dissociant ainsi les processus normalement étroitement coordonnés de résorption et de formation osseuses.

En utilisant la souris transgénique INK-ATTAC — qui permet l'élimination sélective des cellules sénescentes p16+ par traitement au médicament AP20187 — les chercheurs ont confirmé que la suppression des cellules sénescentes restaurait la densité osseuse, normalisait le nombre d'ostéoclastes et d'ostéoblastes, et rétablissait les taux de formation osseuse. Un modèle de transplantation vossicle, dans lequel des corps vertébraux de souris INK-ATTAC étaient implantés dans des receveurs de type sauvage, a confirmé que ce sont spécifiquement les cellules sénescentes résidentes de l'os (et non la sénescence systémique ailleurs) qui conduisent aux dommages squelettiques. Sur le plan pharmacologique, la combinaison sénolytique dasatinib et quercetin (D+Q) a reproduit ces effets protecteurs, éliminant sélectivement les senCARs et les senBMAds et prévenant la perte osseuse. De manière importante, ni les approches sénolytiques génétiques ni pharmacologiques n'ont interféré avec l'efficacité antitumorale de la chimiothérapie dans les modèles testés.

L'inhibition de la voie p38MAPK-MK2, qui régule post-transcriptionnellement la production des facteurs SASP, a également supprimé la sécrétion de RANKL et prévenu la perte osseuse, offrant ainsi une stratégie thérapeutique orthogonale. Ensemble, ces données établissent un cadre mécanistique : chimiothérapie → sénescence des cellules de la lignée adipeuse → ostéoclastogenèse induite par RANKL + ostéoblastogenèse altérée → perte osseuse. Les réserves incluent le recours à des modèles murins et la nécessité d'une validation clinique, notamment en ce qui concerne la question de savoir si des schémas posologiques de dasatinib et quercetin sûrs chez les patients atteints de cancer produisent une protection osseuse similaire.