Les transporteurs de choline favorisent la formation de myéline et pourraient constituer des cibles thérapeutiques dans les maladies cérébrales

Les gaines de myéline, ces couches isolantes lipidiques enveloppées autour des fibres nerveuses par les oligodendrocytes, sont essentielles à la transmission rapide et efficace des signaux nerveux. Les lésions de la myéline sont à l'origine de pathologies neurologiques dévastatrices, notamment la sclérose en plaques et les leucodystrophies ; pourtant, les mécanismes moléculaires alimentant la production lipidique massive requise pour la formation de la myéline restent incomplètement élucidés.

Cette étude s'est concentrée sur la choline, un constituant essentiel des phospholipides membranaires, ainsi que sur les transporteurs qui l'acheminent dans les cellules. Les chercheurs ont criblé l'expression des transporteurs de choline dans les oligodendrogliocytes et ont identifié SLC44A1 et SLC44A5 comme les transporteurs prédominants exprimés sélectivement dans ce type cellulaire au cours du développement cérébral postnatal.

À l'aide de modèles murins à invalidation conditionnelle délétant sélectivement SLC44A1 ou SLC44A5 dans les oligodendrogliocytes, l'équipe a démontré que ces deux transporteurs sont nécessaires à la différenciation normale des oligodendrocytes et à la myélinisation dans les cerveaux néonataux. Les souris dépourvues de l'un ou l'autre transporteur présentaient des segments de myéline raccourcis. Fait notable, l'invalidation de SLC44A1 entraînait une hypomyélinisation persistante se prolongeant jusqu'à l'âge adulte, tandis que les effets de l'invalidation de SLC44A5 étaient plus transitoires — vraisemblablement parce que l'expression de SLC44A5 décline naturellement avec l'âge, rendant son absence moins conséquente au fil du temps.

Le profilage métabolomique des oligodendrogliocytes déficients en SLC44A1 a révélé une perturbation du métabolisme lipidique, se traduisant spécifiquement par une altération de la synthèse des plasmalogènes. Les plasmalogènes constituent une classe spécialisée de phospholipides fortement enrichie dans la myéline, dont la synthèse est étroitement liée à la biogenèse et au maintien de celle-ci.

Ces résultats établissent un axe de transport de la choline, jusqu'alors sous-estimé, comme acteur clé de l'intégrité de la substance blanche. Les phénotypes adultes divergents des deux modèles d'invalidation fournissent un éclairage mécanistique sur la façon dont différents transporteurs peuvent jouer des rôles temporellement distincts. L'identification de SLC44A1 et SLC44A5 en tant que cibles thérapeutiques candidates ouvre des pistes potentielles pour le traitement des maladies démyélinisantes, bien que la transposition à la pathologie humaine nécessite des investigations complémentaires.