La perturbation de l'horloge circadienne augmente le risque de cancer par de multiples voies cellulaires

Cette vaste revue de Fortin et ses collègues apporte des éclairages essentiels sur la manière dont la perturbation des rythmes circadiens contribue au développement et à la progression du cancer. Ces recherches sont d'autant plus importantes qu'une part croissante de la population est exposée à un désalignement circadien en raison de facteurs liés au mode de vie moderne, notamment le travail posté, l'exposition à la lumière artificielle et des horaires alimentaires irréguliers.

Les auteurs ont examiné de façon systématique comment l'horloge circadienne — le système interne de synchronisation sur 24 heures de l'organisme — régule quatre processus cellulaires critiques. Premièrement, ils ont mis en évidence de nombreuses interactions entre les protéines circadiennes et les points de contrôle du cycle cellulaire, la perturbation de l'horloge entraînant une altération des taux de prolifération et une susceptibilité accrue au cancer. Deuxièmement, ils ont documenté comment les protéines circadiennes modulent les voies de réponse aux dommages de l'ADN, notamment le suppresseur de tumeur p53 et les kinases de point de contrôle ATR/ATM, la perturbation de l'horloge altérant la capacité de la cellule à réparer ces dommages.

La revue révèle que plusieurs mécanismes de réparation de l'ADN fonctionnent sous contrôle circadien. La réparation par excision de nucléotides, qui élimine les dommages de l'ADN induits par les UV, présente une rythmicité circadienne marquée qui disparaît chez les souris déficientes en horloge. Les voies de réparation par excision de bases et de réparation des cassures double brin présentent également une activité dépendante du moment de la journée, ce qui suggère que l'horloge synchronise la réparation de l'ADN avec les schémas de dommages environnementaux.

La régulation métabolique représente un autre lien fondamental : les gènes de l'horloge circadienne orchestrent le métabolisme du glucose, le stockage des lipides et la fonction mitochondriale. Les régimes riches en graisses et les habitudes alimentaires irrégulières perturbent ces rythmes, tandis que l'alimentation à horaires restreints peut rétablir la synchronisation métabolique. Le système immunitaire fonctionne également sous contrôle circadien, la libération de cytokines, la migration des cellules immunitaires et les réponses inflammatoires présentant toutes des rythmes journaliers qui disparaissent lorsque l'horloge est perturbée.

Les implications cliniques sont considérables. Les auteurs abordent les liens potentiels entre la perturbation circadienne et l'augmentation des taux de cancer colorectal à début précoce, suggérant que les facteurs liés au mode de vie moderne pourraient contribuer à l'apparition du cancer chez les populations plus jeunes. Ils exposent également les perspectives offertes par la chronothérapie — consistant à programmer les traitements anticancéreux en accord avec les rythmes circadiens afin d'en améliorer l'efficacité et d'en réduire la toxicité. Les auteurs soulignent toutefois que les effets circadiens peuvent être spécifiques à certains tissus et dépendants du contexte, ce qui nécessite des recherches approfondies pour en comprendre pleinement les applications thérapeutiques.