Le gène de l'horloge circadienne *BMAL1* accélère le vieillissement thyroïdien en déclenchant la sénescence cellulaire

**Pourquoi c'est important :** L'hypothyroïdie devient de plus en plus fréquente avec l'âge, et les niveaux de TSH augmentent même chez les personnes âgées par ailleurs en bonne santé, pourtant les mécanismes cellulaires et moléculaires du vieillissement thyroïdien restent mal compris. Cette étude fournit le premier atlas unicellulaire complet du vieillissement thyroïdien humain et établit un lien direct entre la perturbation du rythme circadien, la sénescence cellulaire et l'insuffisance de production hormonale.

**Ce qui a été étudié :** L'équipe a réalisé un scRNA-seq sur 25 échantillons de thyroïde humaine répartis en groupes jeunes (18–35 ans), d'âge moyen (35–65 ans) et âgés (>65 ans), en profilant 134 360 cellules après filtrage qualité. Huit grands types cellulaires et 22 sous-types ont été identifiés. Les gènes différentiellement exprimés (DEGs) ont été comparés entre les groupes d'âge, et des analyses d'enrichissement fonctionnel ont été réalisées. Les résultats ont été validés à l'aide de souris knockout conditionnels de Bmal1 spécifiques à la thyroïde et de lignées cellulaires thyroïdiennes avec knockout de BMAL1 in vitro, associés à un séquençage du transcriptome.

**Résultats clés :** Des milliers de DEGs ont été identifiés dans l'ensemble des types cellulaires, les cellules épithéliales (EPI) présentant le plus grand bruit transcriptionnel et la plus grande vulnérabilité au stress lié au vieillissement. Fait crucial, de nombreux DEGs du groupe âgé étaient déjà présents chez les individus d'âge moyen, révélant une apparition précoce du vieillissement thyroïdien. À mesure que le vieillissement progressait, les gènes de synthèse des hormones thyroïdiennes (TG, TPO, TSHR) étaient surexprimés — interprétés comme une réponse adaptative à l'élévation de la TSH — tandis que les marqueurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) augmentaient progressivement dans les EPI. Une sous-population épithéliale enrichie en sénescence, CDKN1A_EPI, était caractérisée par une forte expression de p21, une fonction réduite et un SASP élevé. Le gène circadien BMAL1 (ARNTL) était systématiquement sous-exprimé avec le vieillissement. Les souris knockout de Bmal1 spécifiques à la thyroïde présentaient une sénescence cellulaire accélérée (élévation de p21, p16, SA-β-gal), une expression réduite de NFKBIA (IκBα), une activation de la signalisation NF-κB, un SASP amplifié et une synthèse hormonale altérée. Les knockouts en lignées cellulaires et le séquençage du transcriptome ont confirmé la voie BMAL1→NFKBIA→NF-κB comme lien mécanistique.

**Implications :** L'étude établit que la perturbation du rythme circadien — via la perte de BMAL1 — supprime un frein essentiel à l'inflammation médiée par NF-κB dans les cellules folliculaires thyroïdiennes, accélérant ainsi la sénescence et le déclin fonctionnel. Cet axe BMAL1–NFKBIA représente une cible nouvelle et exploitable pour des interventions visant à préserver la santé thyroïdienne dans les populations vieillissantes, et potentiellement pour traiter plus largement l'hypothyroïdie liée à l'âge.

**Limites :** Les données de scRNA-seq sont transversales et ne permettent pas d'établir de causalité chez l'humain. Les effectifs par groupe d'âge étaient limités. Les modèles murins knockout ne reproduisent pas pleinement la nature progressive et multifactorielle du vieillissement thyroïdien humain, et les expériences en lignées cellulaires ne tiennent pas compte du contexte du microenvironnement tissulaire.