L'ARN circulaire télomérase surpasse l'ARN messager dans l'inversion du vieillissement accéléré dans les cellules de progéria

**Pourquoi c'est important** Le vieillissement cardiovasculaire est le principal facteur de risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral, et le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) compresse en quelques années d'enfance plusieurs décennies de vieillissement vasculaire. Comprendre comment inverser la sénescence endothéliale dans ce modèle extrême a des implications directes pour le vieillissement normal. Des travaux antérieurs ont montré que la transfection transitoire avec de l'mRNA linéaire codant la transcriptase inverse de la télomérase (TERT) pouvait partiellement restaurer les cellules endothéliales HGPS, mais l'mRNA étant de courte durée de vie, son efficacité reste limitée dans le temps. L'ARN circulaire, dépourvu des extrémités libres qu'attaquent les exonucléases, dure théoriquement plus longtemps et produit des protéines sur une fenêtre prolongée.

**Ce qui a été étudié** L'équipe a généré des cellules endothéliales (EC) à partir d'iPSC dérivées de patients atteints de HGPS et les a comparées à des EC témoins issues de parents génétiquement sains. Ils ont transfecté les HGPS-EC une seule fois avec des quantités équimolaires de TERT mRNA de type sauvage, de TERT mRNA catalytiquement inactif (CI), ou de TERT circRNA (1 µg/3–4×10⁵ cellules), puis ont suivi les résultats de 3 à 28 jours après la transfection. Les critères d'évaluation portaient sur la morphologie, l'angiogenèse, la captation du LDL, la production de monoxyde d'azote, la longueur des télomères (q-FISH), la coloration SA-β-galactosidase, la morphologie nucléaire, l'expression génique des marqueurs de sénescence et d'inflammation, les dommages à l'DNA (γH2AX) et la santé mitochondriale (ROS, potentiel membranaire).

**Principaux résultats** Pour chaque critère d'évaluation, le TERT circRNA s'est révélé supérieur au TERT mRNA linéaire. Sur le plan morphologique, les HGPS-EC traitées au circRNA étaient plus allongées et de surface plus réduite, ressemblant davantage aux cellules témoins saines. Les cellules positives à la SA-β-galactosidase étaient réduites d'environ 3 fois par le circRNA contre une réduction moindre avec le mRNA, et à 28 jours post-transfection, les cellules traitées au circRNA maintenaient de faibles niveaux de β-gal tandis que les cellules traitées au mRNA avaient retrouvé des niveaux proches de ceux des HGPS non traitées. L'allongement des télomères, confirmé par q-FISH, était également plus important et plus durable avec le circRNA. Les gènes de sénescence p16 et p21, la protéine spécifique de la maladie progérine, ainsi que les cytokines inflammatoires IL-1β, IL-6, IL-8 et MCP-1 étaient tous plus substantiellement réduits par le circRNA. La production de monoxyde d'azote, la captation du LDL acétylé et la formation de réseaux sur Matrigel (segments, segments maîtres, longueur des tubes) ont été restaurées à des niveaux quasi normaux. Les ROS mitochondriaux ont été réduits et le potentiel membranaire normalisé plus efficacement par le circRNA. Le TERT catalytiquement inactif n'a apporté aucun bénéfice, confirmant que c'est l'activité enzymatique de la télomérase — et non la simple présence de l'ARN — qui est à l'origine de ces effets.

**Implications** Cette étude positionne le TERT circRNA comme un potentiel ARN thérapeutique transformateur pour le vieillissement vasculaire. Une dose unique procurant plusieurs semaines de bénéfice constitue une amélioration considérable par rapport à un schéma nécessitant des injections répétées de mRNA. Au-delà du HGPS, cette approche pourrait théoriquement s'appliquer à la dysfonction endothéliale liée à l'âge et aux maladies cardiovasculaires. Il s'agit également de la première application cardiovasculaire et anti-sénescence rapportée d'un ARN circulaire thérapeutique.

**Mises en garde** Toutes les expériences ont été réalisées in vitro sur des cellules dérivées d'iPSC. La capacité du circRNA à survivre à une administration in vivo et à atteindre des concentrations tissulaires suffisantes sans activation immunitaire reste à établir. La fenêtre de 28 jours, bien qu'encourageante, ne permet pas de déterminer si une dose unique serait suffisante sur le plan thérapeutique, ni à quelle fréquence une nouvelle administration serait nécessaire.