Des lymphocytes T CD8 clonaux envahissent le cerveau des patients atteints de la maladie de Parkinson et s'associent aux astrocytes réactifs

La maladie de Parkinson (MP) détruit les neurones dopaminergiques de la substance noire (SN) par des mécanismes qui restent incomplètement compris. Bien que des lymphocytes T réactifs à l'α-synucléine aient été détectés dans le sang de patients atteints de MP, le rôle de ces cellules à l'intérieur du cerveau — et leur interaction avec la glie résidente — est largement resté inconnu. Cette étude visait à combler cette lacune grâce à une génomique spatiale et unicellulaire de pointe appliquée à des tissus post-mortem humains.

L'équipe de recherche a analysé des tissus de la SN et du cortex cingulaire issus de patients atteints de MP et de témoins appariés selon l'âge. L'immunohistochimie a confirmé une augmentation significative des lymphocytes T CD8+ dans le parenchyme de la SN des patients MP. Le séquençage du TCR a ensuite révélé que ces lymphocytes T étaient clonalement expansés — ce qui signifie que des clones spécifiques s'étaient multipliés de manière répétée —, une caractéristique des réponses immunitaires dirigées par un antigène. De façon déterminante, les séquences de la chaîne bêta du TCR des lymphocytes T cérébraux des patients MP présentaient un chevauchement significatif avec des séquences de TCR précédemment identifiées comme réactives aux peptides d'α-synucléine dans des expériences de stimulation sur sang périphérique, impliquant fortement l'α-synucléine comme cible antigénique à l'origine de l'expansion des lymphocytes T dans le cerveau.

Le séquençage de l'ARN en noyaux isolés a caractérisé plusieurs états microgliaux et astrocytaires dans la SN des patients MP. Une sous-population d'astrocytes associée à la maladie, exprimant des niveaux élevés de CD44 — une glycoprotéine de surface cellulaire impliquée dans l'inflammation et l'adhésion cellulaire — était nettement augmentée dans la MP. La transcriptomique spatiale et l'immunohistochimie multiplexe ont démontré que les lymphocytes T dans la SN des patients MP étaient co-localisés spatialement avec ces astrocytes CD44+, suggérant une interaction fonctionnelle. En revanche, les lymphocytes T ne présentaient pas d'association spatiale marquée avec la microglie, désignant les astrocytes comme le partenaire cellulaire principal des lymphocytes T infiltrants dans la SN des patients MP.

Pour explorer la signification fonctionnelle de CD44 dans les astrocytes, l'équipe a inhibé l'expression de CD44 dans des astrocytes en culture par siRNA. L'extinction de CD44 a significativement atténué les signatures transcriptionnelles neuroinflammatoires, notamment les voies liées à la signalisation par les cytokines et à l'activation immunitaire. Cela positionne CD44 comme un nœud moléculairement accessible dans l'axe neuroinflammatoire astrocyte-lymphocyte T, et comme une cible thérapeutique candidate pour ralentir la progression de la MP.

Pris ensemble, ces résultats établissent un cadre spatial et moléculaire dans lequel des lymphocytes T CD8+ clonalement expansés et réactifs à l'α-synucléine s'infiltrent dans la SN des patients MP et interagissent avec des astrocytes CD44+ associés à la maladie, amplifiant potentiellement la neuroinflammation et contribuant à la perte de neurones dopaminergiques. L'étude est limitée par son dispositif transversal post-mortem et ne permet pas d'établir de causalité, mais elle fournit un atlas moléculaire riche qui orientera les recherches mécanistiques et thérapeutiques en neuroimmunologie de la MP.