Un antidépresseur courant prolonge l'espérance de vie des souris de 30 % en réparant les fuites de calcium

Les chercheurs spécialisés dans le vieillissement savent depuis longtemps que l'équilibre des ions calcium se détériore dans de nombreuses maladies liées à l'âge, de l'insuffisance cardiaque à la maladie d'Alzheimer, mais la chaîne moléculaire précise reliant cette perturbation au vieillissement cellulaire était restée floue. Une nouvelle étude publiée dans Nature Communications par des scientifiques chinois cartographie désormais cette chaîne en détail — et identifie un médicament déjà disponible en pharmacie capable de l'interrompre.

L'équipe a eu recours à une protéomique non biaisée sur des souris progéroïdes — des animaux génétiquement modifiés pour vieillir rapidement — et a identifié la voie du calcium ainsi qu'une protéine de liaison au calcium, S100A6, parmi les éléments les plus élevés. En remontant à la source de l'excès de calcium cytoplasmique, les chercheurs ont identifié le canal IP3R sur le réticulum endoplasmique comme la principale source de fuite. S100A6, élevée, se lie alors à PARP1, une enzyme essentielle à la réparation de l'ADN, et la déstabilise, accélérant les dommages à l'ADN, la sénescence cellulaire et la signalisation inflammatoire via la voie cGAS-STING.

La percée thérapeutique majeure est survenue lorsque les chercheurs ont identifié la miansérine — un antidépresseur vieux de plusieurs décennies qui bloque les récepteurs de la sérotonine en amont de IP3R — comme un moyen tolérable de colmater la fuite calcique. Le traitement des souris progéroïdes à la miansérine à partir de l'âge de quatre semaines a prolongé la survie médiane d'environ 30 % et l'espérance de vie maximale de façon significative, tout en améliorant les fonctions cardiaque, pulmonaire et musculaire et en réduisant les marqueurs inflammatoires.

Point crucial : la même élévation de S100A6 a été confirmée chez des souris vieillissant naturellement, et pas seulement dans le modèle rare de progéria génétique, ce qui suggère que l'axe calcium-S100A6-PARP1 est une caractéristique générale du vieillissement plutôt qu'un artefact propre à une maladie spécifique.

Des réserves demeurent : toutes les données proviennent de modèles murins, et la miansérine présente des effets indésirables connus, notamment la sédation et la prise de poids. La transposition à l'être humain nécessite des essais cliniques. Néanmoins, cette étude fournit l'une des explications moléculaires les plus complètes à ce jour sur les raisons pour lesquelles la dérégulation du calcium accélère le vieillissement — et désigne un médicament repositionnable comme intervention potentielle.