Une variante génétique immunitaire courante réduit les chances de longévité masculine de 36 %

La longévité humaine est partiellement héréditaire, mais les variants génétiques associés de manière robuste à une espérance de vie exceptionnelle restent peu nombreux. Au-delà de APOE et FOXO3, les variants des gènes immunitaires ont été sous-explorés, malgré le rôle bien établi de l'immunité dans le vieillissement. La région HLA, très polymorphe et codant des protéines essentielles à la reconnaissance des agents pathogènes et à l'activation immunitaire, a rarement été analysée à haute résolution dans des cohortes de longévité. Cette étude comble systématiquement cette lacune en utilisant des allèles HLA imputés à 2 champs dans trois populations indépendantes d'Europe du Nord.

L'analyse primaire a inclus 1 463 individus allemands longévifs (LLI ; âge moyen 99,0 ans, intervalle 94–110 ans) comparés à 6 464 témoins plus jeunes appariés géographiquement (âge moyen 57,2 ans). Les allèles HLA ont été imputés à partir des données de génotypage Immunochip à l'aide de HLA-TAPAS avec le panneau de référence 1000 Genomes. Seuls les allèles présentant un r² d'imputation > 0,8 et une fréquence > 1 % ont été retenus, soit 146 allèles de classe I et II. Une régression logistique stratifiée par sexe avec correction de Bonferroni pour les tests multiples a été réalisée, avec ajustement sur les trois premières composantes principales afin de contrôler la stratification de la population.

La principale découverte est une association négative spécifique aux hommes entre HLA-DRB1*15:01:01 et la longévité (P ajusté = 2,80 × 10⁻², OR = 0,64, IC 95 % : 0,48–0,82). Parmi les cas masculins, seulement 10 % portaient cet allèle, contre 15 % des témoins masculins — un appauvrissement substantiel. Les cas féminins ne présentaient aucune différence notable (14 %), ce qui confère à cet effet un caractère nettement sexe-spécifique. La réplication dans le UK Biobank, utilisant la longévité des parents comme proxy (pères > 95 ans, n = 4 747 cas contre 318 421 témoins ; mères > 95 ans, n = 11 941 contre 242 100), a confirmé l'association spécifique aux hommes. La cohorte danoise indépendante, analysée via un tag-SNP (rs3135388) pour DRB1*15:01, a montré des résultats directionnellement cohérents. La précision de l'imputation a été validée à la fois par comparaison des fréquences alléliques avec les fréquences CEU connues et par séquençage HLA ciblé de 200 LLI sélectionnés aléatoirement.

Pour explorer les mécanismes biologiques, les chercheurs ont réalisé des prédictions de liaison épitopique et d'immunogénicité pour l'ensemble des allèles HLA-DRB1 vis-à-vis de l'apolipoprotéine B-100 (APOB-100), principale protéine constitutive des particules LDL. DRB1*15:01 était prédit pour présenter un épitope d'APOB-100 avec une immunogénicité plus élevée que la plupart des autres allèles DRB1. De façon déterminante, pour l'ensemble des allèles DRB1, une immunogénicité prédite plus élevée vis-à-vis d'APOB-100 était significativement associée à une longévité réduite (estimation −0,11, SE = 0,03, P = 0,005), suggérant que la réactivité immunitaire contre LDL pourrait constituer un mécanisme anti-longévité général, non spécifique au seul DRB1*15:01. Les tests d'interaction par paires entre allèles HLA et les analyses d'épistasie avec APOE dans le UK Biobank n'ont révélé aucune interaction significative entre DRB1*15:01 et les allèles APOE ε4 ou ε2.

La voie mécanistique proposée est que DRB1*15:01 favorise des réponses immunitaires médiées par les lymphocytes T contre APOB-100, contribuant à la neuroinflammation et à une progression accélérée de la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA) — une maladie dont l'association sexe-spécifique avec ce même allèle est déjà documentée. Cela fournit un pont immunologique plausible entre le génotype HLA, l'immunité contre LDL, la neurodégénérescence et la réduction de la longévité masculine. Les réserves à formuler incluent l'utilisation de la longévité parentale comme proxy dans le UK Biobank (source de bruit), le caractère observationnel du dispositif d'étude, et la restriction aux populations d'ascendance nord-européenne, ce qui signifie que ces résultats pourraient ne pas se généraliser à d'autres groupes ethniques.