Les médicaments courants non antibiotiques sabotent les bactéries intestinales qui bloquent les infections dangereuses

Le microbiote intestinal constitue une barrière essentielle contre les infections intestinales grâce à un processus appelé résistance à la colonisation — les bactéries commensales entrent en compétition avec les agents pathogènes pour les nutriments et l'espace, tout en stimulant les défenses immunitaires de l'hôte. Les antibiotiques sont des perturbateurs bien connus de cette barrière, mais jusqu'à présent, l'impact de la classe de médicaments non antibiotiques — pourtant bien plus largement consommée — est resté largement inexploré.

Cette étude, publiée dans Nature, a examiné de manière systématique si les médicaments non antibiotiques altèrent la résistance à la colonisation contre les entéropathogènes. Les chercheurs ont d'abord criblé 1 197 médicaments approuvés par la FDA contre cinq Gammaprotéobactéries pathogènes, puis ont comparé les résultats à des données publiées précédemment portant sur 43 commensaux intestinaux. Si les antibiotiques inhibaient les deux groupes de façon équivalente, les commensaux étaient inhibés par environ trois fois plus de médicaments non antibiotiques que les pathogènes (médiane de 53 contre 17 médicaments). La résistance des pathogènes a été attribuée à leur membrane externe sélective, à leur forte teneur en gènes de pompes à efflux et à leurs mécanismes de résistance aux antibiotiques — des vulnérabilités largement absentes chez de nombreux commensaux.

L'équipe a mis au point un nouveau test de provocation in vitro à haut débit, utilisant une communauté synthétique définie de 20 membres (Com20) validée par des données obtenues sur des souris gnotobiotiques. Les communautés traitées par les médicaments ont été exposées à S. Typhimurium bioluminescente, permettant une quantification rapide de la croissance du pathogène. Sur 53 médicaments testés, 15 (28 %) ont significativement favorisé l'expansion de S. Tm. Les principaux facteurs identifiés comprenaient la réduction de la biomasse totale de la communauté, l'élimination sélective de compétiteurs nutritionnels tels que les espèces Bacteroides et Enterococcus, ainsi que la libération de niches métaboliques. Des résultats similaires ont été obtenus avec des communautés microbiennes complexes dérivées de selles de donneurs humains et pour d'autres entéropathogènes, notamment Shigella flexneri et Vibrio cholerae.

Dans des modèles de colonisation murine, les médicaments identifiés comme perturbateurs in vitro — notamment l'antihistaminique terfénadine, l'antipsychotique thioridazine et l'antifongique clotrimazole — ont significativement augmenté la charge intestinale en S. Tm. La terfénadine a plus particulièrement accéléré l'apparition de la maladie et amplifié l'inflammation intestinale, établissant ainsi un lien entre la perturbation du microbiome induite par les médicaments et des issues infectieuses cliniquement significatives. Les analyses mécanistiques ont révélé que les effets des médicaments sur la résistance à la colonisation impliquaient une combinaison d'inhibition directe des commensaux et de modifications de la compétition métabolique, notamment autour de l'utilisation des sources de carbone.

Les implications de cette étude sont considérables : des millions de personnes dans le monde prennent quotidiennement des médicaments non antibiotiques appartenant à diverses classes thérapeutiques (antihistaminiques, antipsychotiques, antifongiques, inhibiteurs de la pompe à protons, entre autres), et ces travaux identifient ces médicaments comme des facteurs jusqu'alors négligés dans le risque d'infections entériques. Les auteurs appellent à une réévaluation des cadres de sécurité des médicaments afin d'intégrer la susceptibilité aux infections médiée par le microbiome comme critère d'évaluation.