La thérapie génique CRISPR Exa-cel libère les jeunes enfants de la drépanocytose et de la thalassémie

Les maladies héréditaires du sang, comme la drépanocytose et la β-thalassémie transfuso-dépendante, font peser une charge considérable sur les enfants et leurs familles — nécessitant des transfusions sanguines à vie, provoquant des crises douloureuses récurrentes et réduisant l'espérance de vie. La thérapie génique offre la possibilité d'une guérison en une seule intervention en corrigeant le défaut génétique sous-jacent, plutôt qu'en gérant les symptômes indéfiniment.

Cette étude présente les données pédiatriques de deux essais de phase 3 en cours (CLIMB THAL-141 et CLIMB SCD-151) évaluant exa-cel chez des enfants âgés de 5 à 11 ans. Exa-cel fonctionne en prélevant les cellules souches hématopoïétiques CD34+ du patient, en utilisant CRISPR-Cas9 pour modifier la région amplificatrice érythroïde de BCL11A, puis en réinfusant les cellules modifiées après un conditionnement myéloablatif par busulfan. Cette modification réactive l'hémoglobine fœtale, qui compense l'hémoglobine adulte dysfonctionnelle dans les deux maladies.

Quinze enfants atteints de thalassémie et 11 atteints de drépanocytose ont reçu exa-cel. Avec un suivi médian d'environ 16 à 17 mois, les 8 patients évaluables atteints de thalassémie ont tous atteint l'indépendance transfusionnelle pendant au moins 12 mois consécutifs, et les 8 patients évaluables atteints de drépanocytose sont tous restés exempts de crises vaso-occlusives sévères. Les patients restants n'avaient pas encore atteint la fenêtre d'évaluation de 16 mois.

Cependant, le profil de tolérance mérite une attention particulière. Chaque enfant a présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou 4. Deux patients atteints de thalassémie ont développé une maladie veino-occlusive hépatique sévère attribuée au conditionnement par busulfan, et l'un de ces enfants est décédé. Cela souligne que le conditionnement myéloablatif — et non la modification génique elle-même — comporte des risques significatifs, en particulier chez les patients plus jeunes.

Ces résultats étendent l'efficacité observée chez les adolescents plus âgés et les jeunes adultes à une tranche d'âge plus jeune, laissant supposer qu'exa-cel pourrait éventuellement être utilisé plus tôt dans l'évolution de la maladie. Toutefois, les données sur la durabilité à long terme et les stratégies visant à réduire la toxicité du conditionnement demeurent des questions essentielles sans réponse avant que cette thérapie puisse être considérée comme un traitement de référence pour les jeunes enfants.