Un criblage CRISPR révèle une nouvelle cible pour améliorer la thérapie par lymphocytes T régulateurs dans les maladies auto-immunes

Les lymphocytes T régulateurs (Tregs) sont les gardiens de la paix du système immunitaire : ils préviennent les maladies auto-immunes en exprimant le facteur de transcription maître FOXP3. Bien que les scientifiques puissent créer ces cellules en laboratoire à des fins thérapeutiques potentielles, celles-ci deviennent souvent instables et perdent leur fonction protectrice, ce qui limite leurs applications cliniques.

Des chercheurs ont mené un criblage CRISPR exhaustif portant sur l'ensemble du génome humain afin d'identifier les gènes qui contrôlent l'expression de FOXP3 dans des lymphocytes T humains primaires. À l'aide d'une analyse unicellulaire avancée, ils ont testé de manière systématique quels gènes, lorsqu'ils sont invalidés, favorisent le développement des lymphocytes T régulateurs.

L'équipe a découvert que la protéine RBPJ agit comme un puissant frein à l'expression de FOXP3, par l'intermédiaire d'un complexe répresseur avec NCOR. La suppression de RBPJ a considérablement amélioré la différenciation et la stabilité des lymphocytes T régulateurs. Ces cellules améliorées ont maintenu leur fonction suppressive plus longtemps grâce à la déméthylation de l'ADN dans des régions régulatrices clés de FOXP3, ancrant ainsi durablement leur identité protectrice.

Dans des modèles murins humanisés de maladie du greffon contre l'hôte, les lymphocytes T régulateurs déficients en RBPJ ont démontré une efficacité thérapeutique supérieure à celle des cellules cultivées en laboratoire selon les méthodes standard. Le mécanisme implique une suppression directe de FOXP3 par RBPJ via des modifications des histones, indépendamment des voies de signalisation Notch traditionnelles.

Ces résultats révèlent de nouvelles cibles moléculaires permettant d'améliorer les thérapies cellulaires adoptives destinées aux maladies auto-immunes. En ciblant RBPJ ou des voies apparentées, les chercheurs pourraient mettre au point des traitements à base de lymphocytes T régulateurs plus stables et plus efficaces pour des pathologies telles que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et le diabète de type 1.