La dapagliflozine bloque la mort des cellules rénales dans le diabète via la voie des corps cétoniques

La néphropathie diabétique (ND) est la première cause d'insuffisance rénale terminale dans le monde, mais les thérapies efficaces pour freiner sa progression restent limitées. Les inhibiteurs de SGLT2, comme la dapagliflozine, ont démontré une protection rénale robuste dans de grands essais cliniques, mais les mécanismes cellulaires sous-jacents à ce bénéfice — au-delà de la réduction glycémique — sont restés obscurs. Cette étude propose une nouvelle voie : la dapagliflozine protège les cellules rénales en supprimant la ferroptose, une forme régulée de mort cellulaire caractérisée par une peroxydation lipidique dépendante du fer.

Les chercheurs ont utilisé des souris C57BL/6J nourries avec un régime riche en graisses et traitées avec de la streptozotocine (STZ) à faible dose pour induire une ND, puis leur ont administré de la dapagliflozine (5 mg/kg/jour) ou de l'insuline pendant huit semaines. En parallèle, des cellules tubulaires proximales humaines (HK-2) ont été exposées à une concentration élevée de glucose (30 mM) avec ou sans dapagliflozine (5 µM). Les marqueurs de ferroptose — peroxydation lipidique (LPO), malondialdéhyde (MDA), glutathion (GSH), GPX4 et SLC7A11 — ont été mesurés conjointement avec la fonction rénale (urée sanguine [BUN], créatinine, protéinurie des 24 heures), la morphologie mitochondriale par microscopie électronique, le potentiel de membrane mitochondrial (MMP), les niveaux d'ATP et les rapports NAD+/NADH.

Les souris atteintes de ND présentaient des signatures classiques de ferroptose : élévation de la LPO et du MDA, déplétion du GSH et du GPX4, mitochondries rétrécies avec perte des crêtes, altération du MMP et réduction de l'ATP. La dapagliflozine a significativement inversé l'ensemble de ces modifications — de manière comparable ou supérieure à l'insuline pour plusieurs paramètres — tout en réduisant la protéinurie, le BUN, la créatinine, l'expansion mésangiale glomérulaire et la fibrose rénale à l'histologie. De manière décisive, la dapagliflozine a nettement augmenté les taux circulants et tissulaires de β-hydroxybutyrate (BHB), le principal corps cétonique produit lors de l'inhibition du SGLT2.

L'étude s'est ensuite concentrée sur CaMKK2, une sérine/thréonine kinase sensible au calcium précédemment impliquée dans la régulation de la ferroptose dans les cellules cancéreuses et cardiaques. La dapagliflozine a supprimé l'expression et la phosphorylation de CaMKK2 dans le tissu rénal ainsi que dans les cellules HK-2. L'inhibition pharmacologique de CaMKK2 (STO609) a reproduit les effets protecteurs de la dapagliflozine sur les mitochondries et la capacité antioxydante, tandis qu'un activateur de CaMKK2 (le cinnamate de méthyle) a annulé les bénéfices de la dapagliflozine — confirmant le rôle central de CaMKK2 comme médiateur. Les auteurs proposent que le BHB produit par la dapagliflozine alimente le métabolisme énergétique mitochondrial, stabilise le potentiel de membrane mitochondrial et régule à la baisse la signalisation ferroptotique dépendante de CaMKK2.

Ces résultats fournissent un cadre mécanistique — BHB → suppression de CaMKK2 → inhibition de la ferroptose → protection rénale — qui pourrait expliquer la néphroprotection indépendante du glucose exercée par les inhibiteurs de SGLT2. Bien que prometteurs, ces travaux sont limités par leur conception animale et en culture cellulaire, la faible taille des groupes (n=6 par groupe) et l'absence d'expériences de supplémentation directe en BHB permettant de confirmer pleinement la causalité dans l'axe BHB-CaMKK2.