Dasatinib et Quercétine inversent le vieillissement rétinien dans un modèle murin de DMLA sèche

La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) sèche est la principale cause de perte irréversible de la vision centrale chez les personnes âgées, et pourtant aucun traitement modificateur de la maladie n'existe. Ses caractéristiques — l'accumulation de lipofuscine dans l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR), la dégénérescence de l'EPR et l'atrophie des photorécepteurs — ont été associées à la sénescence cellulaire, mais la question de savoir si l'élimination des cellules sénescentes pourrait ralentir la progression de la maladie n'avait pas été directement testée. Cette étude est la première à évaluer une thérapie sénolytique à long terme avec le dasatinib et la quercétine (D+Q) dans un modèle préclinique de DMLA sèche, en fournissant un cadre mécanistique reliant la sénescence de l'EPR, le dysfonctionnement lysosomal et la toxicité de la lipofuscine.

L'étude a utilisé des souris double knockout Abca4−/−Rdh8−/− sur fond C57BL/6J — un modèle de DMLA sèche bien établi dans lequel des protéines du cycle visuel altérées provoquent une accumulation progressive de lipofuscine et une dégénérescence rétinienne. À partir de l'âge de 4 mois, les souris ont reçu par gavage oral 5 mg/kg de dasatinib associé à 50 mg/kg de quercétine pendant trois jours consécutifs toutes les deux semaines pendant 4 mois (les contrôles recevaient du PEG400 à 30 %). Tous les animaux ont été évalués à 8 mois. La pertinence pour l'être humain a été établie en analysant le jeu de données GEO GSE29801, comprenant du RNA-seq en vrac à partir de l'EPR de patients atteints d'atrophie géographique versus des contrôles appariés par âge, en utilisant le GSEA et l'analyse d'expression différentielle.

Dans l'analyse transcriptomique humaine, l'EPR des patients atteints d'atrophie géographique présentait une surexpression significative des facteurs SASP (interleukines, chémokines, MMP) et des marqueurs de sénescence CDKN1A et CDKN2A. Le GSEA a confirmé l'enrichissement des ensembles de gènes de sénescence : l'ensemble SAL_SEN_MAYO a atteint un score d'enrichissement normalisé (NES) de 2,07 (FDR q<0,001) et DEMAGALHAES_AGING_UP a atteint un NES de 1,46 (FDR q=0,04). Les ensembles de gènes d'acidification lysosomale et les voies de réponse au stress oxydatif étaient également significativement sous-exprimés dans l'EPR en atrophie géographique, établissant un contexte de maladie humaine pour l'intervention murine.

Dans le modèle murin, les souris Abca4−/−Rdh8−/− non traitées âgées de 8 mois présentaient une sénescence robuste de l'EPR confirmée par une activité élevée de la SA-β-galactosidase, une expression accrue des protéines p16 et p21, et des cytokines SASP surexprimées. Le pH lysosomal était significativement élevé (alcalinisé) par rapport aux contrôles de type sauvage, et l'autofluorescence de la lipofuscine dans les préparations à plat d'EPR était nettement augmentée. Les marqueurs de stress oxydatif — notamment une capacité antioxydante totale réduite, un rapport GSH/GSSG diminué et des carbonyles protéiques élevés — étaient tous significativement aggravés. L'analyse structurelle par coloration H&E montrait un amincissement de la couche nucléaire externe (ONL) des photorécepteurs, et la microscopie électronique à transmission révélait des dommages ultrastructuraux de l'EPR. L'électrorétinographie (ERG) démontrait une réduction des amplitudes des ondes a, b et c scotopiques, ainsi que des réponses photopiques diminuées, indiquant une perte fonctionnelle de la vision.

Le traitement à long terme par D+Q a significativement inversé ces modifications pathologiques. Les souris traitées présentaient une coloration SA-β-Gal réduite, une expression plus faible de p16/p21 et des niveaux de cytokines SASP supprimés dans l'EPR. Le pH lysosomal a été restauré vers la normale, l'autofluorescence de la lipofuscine était substantiellement réduite, et l'intégrité des jonctions serrées ZO-1 dans la monocouche d'EPR était mieux préservée. La capacité antioxydante s'est améliorée, les rapports GSH/GSSG ont été rétablis et la carbonylation des protéines a diminué. Sur le plan structural, l'épaisseur de l'ONL était mieux maintenue, et les amplitudes ERG étaient significativement plus élevées chez les souris traitées par D+Q par rapport aux contrôles sous véhicule. Ces résultats démontrent collectivement que l'élimination sénolytique des cellules sénescentes de l'EPR interrompt une cascade pathologique reliant sénescence → dysfonctionnement lysosomal → accumulation de lipofuscine → stress oxydatif → dégénérescence rétinienne.

Les implications translationnelles sont significatives. Le dasatinib est déjà approuvé par la FDA (pour la leucémie) et la quercétine est largement disponible en tant que complément ; par ailleurs, le schéma posologique intermittent utilisé ici (3 jours de traitement, 11 jours d'arrêt, toutes les 2 semaines) est similaire aux protocoles déjà testés dans des essais cliniques humains pour d'autres pathologies liées à l'âge. Cette étude fournit les premières preuves précliniques directes que cette combinaison peut ralentir la progression de la DMLA sèche, ouvrant ainsi une piste thérapeutique potentielle pour une maladie qui ne dispose actuellement d'aucune option modificatrice. Les limites incluent le fait que les données d'intervention sont exclusivement basées sur le modèle murin, et l'absence d'optimisation des doses ou de profilage de sécurité spécifique aux tissus oculaires.