Le diabète perturbe l'équilibre des acides biliaires via le microbiote intestinal, mais l'obésité seule ne le fait pas

Les acides biliaires (AB) sont de plus en plus reconnus comme des molécules de signalisation endocrine qui régulent le métabolisme du glucose, des lipides et de l'énergie via des récepteurs tels que FXR et TGR5. Malgré un intérêt croissant, les études antérieures sur l'influence de l'obésité et du diabète de type 2 (DT2) sur les profils d'AB circulants ont donné des résultats contradictoires, souvent en raison de faibles effectifs ou de l'incapacité à dissocier les effets de l'obésité de ceux du statut glycémique. Cette étude visait à lever cette ambiguïté grâce à une cohorte large et bien caractérisée, ainsi qu'à une analyse multi-omique.

L'étude a inclus 492 adultes issus de la cohorte Food Chain Plus (FoCus), stratifiés à la fois selon l'IMC (insuffisance pondérale, poids normal, obésité) et le statut glycémique (sain, prédiabétique, diabétique). Neuf AB individuels ont été mesurés dans le sérum à jeun par LC-MS. La composition du microbiote intestinal a été évaluée par séquençage de l'ARNr 16S (région V1-V2), et une métabolomique non ciblée du sérum et de l'urine a été réalisée par spectrométrie de masse à haute résolution. De manière cruciale, une modélisation in silico des réseaux métaboliques à l'échelle du génome a été appliquée pour prédire le métabolisme de la communauté microbienne — y compris les échanges métaboliques microbe-microbe et microbe-hôte — à l'aide de la base de données Human Reference Gut Microbiome (HRGM).

Le résultat central est que le prédiabète et le DT2, mais pas l'obésité seule, étaient associés à des taux totaux d'AB circulants plus élevés, à un glissement vers les AB secondaires (produits par les bactéries intestinales) et à un ratio d'conjugaison glycine/taurine des AB élevé. Fait intéressant, au sein de chaque groupe métabolique, la proportion de conjugaison à la taurine variait selon l'espèce d'AB : l'acide cholique (CA) présentait une fraction de conjugaison à la taurine systématiquement plus élevée par rapport au CDCA et au DCA, indépendamment du statut métabolique. Une cohorte longitudinale secondaire de patients ayant subi une chirurgie bariatrique ou un régime formulé a permis de contextualiser davantage ces résultats.

L'analyse du microbiome a révélé que les modifications de la composition microbienne étaient associées aux taux d'AB indépendamment du statut diabétique ou obèse. La modélisation in silico du métabolisme de la communauté a identifié une abondance relative différentielle de voies métaboliques chez les individus diabétiques par rapport aux non-diabétiques, notamment dans les voies liées à la biosynthèse des membranes et à la synthèse des polyamines. Il est notable que l'augmentation du cross-feeding bactérien de polyamines, de galactose et de D-arabinose coïncidait avec des taux d'AB élevés. La métabolomique sérique a validé plusieurs de ces échanges métaboliques microbiens prédits par calcul, en particulier dans les voies du métabolisme des acides aminés, conférant une crédibilité réelle à l'approche de modélisation.

Ces résultats suggèrent que la perturbation du métabolisme des AB dans le prédiabète et le DT2 est étroitement liée à des modifications fonctionnelles spécifiques du microbiote intestinal, et non simplement déterminée par l'excès d'adiposité. Cibler le métabolisme des AB — par des interventions diététiques, pharmacologiques ou dirigées vers le microbiome — pourrait représenter une stratégie thérapeutique viable, notamment pour les dysfonctionnements glycémiques à un stade précoce. Les limites incluent le plan transversal de la cohorte principale et le recours à seulement 9 AB mesurés, ce qui peut ne pas capturer l'ensemble du spectre des AB.