Le médicament DMOG inverse le vieillissement des cellules souches en dopant les mitochondries et le nettoyage cellulaire

Les cellules souches mésenchymateuses présentent un potentiel énorme pour le traitement des maladies dégénératives et auto-immunes, mais leur utilité clinique se détériore rapidement avec l'âge et les expansions répétées en laboratoire. Les CSM sénescentes accumulent des mitochondries dysfonctionnelles, surproduisent des espèces réactives de l'oxygène (ROS), sécrètent des facteurs inflammatoires (SASP) et perdent leur capacité régénérative. Trouver une intervention pratique, de courte durée, permettant d'inverser ce déclin constitue l'un des défis majeurs de la médecine régénérative.

Cette étude a testé le diméthyloxalylglycine (DMOG), une petite molécule qui inhibe les enzymes prolyl hydroxylases et stabilise ainsi le facteur de transcription HIF-1α dans des conditions normales d'oxygénation, donnant effectivement aux cellules l'illusion d'un état d'expression génique « hypoxique ». Deux modèles de sénescence bien validés ont été utilisés : des CSM de cordon ombilical P5 soumises à un stress par 200 µM de peroxyde d'hydrogène (sénescence oxydative) et des CSM P15 obtenues par passages sériels (sénescence réplicative). Les deux groupes ont reçu un traitement unique de 48 heures au DMOG à 200 µM.

Le traitement par DMOG a considérablement réduit la coloration SA-β-galactosidase, marqueur de référence de la sénescence, ainsi que les niveaux protéiques de p53 et p21 dans les deux modèles. La morphologie mitochondriale a évolué de formes fragmentées et dysfonctionnelles vers des réseaux allongés et sains. Sur le plan fonctionnel, le potentiel de membrane mitochondrial s'est rétabli, les ROS mitochondriaux ont diminué et la production d'ATP a augmenté. L'analyse du flux métabolique par Seahorse a révélé que le DMOG améliorait à la fois la phosphorylation oxydative et la capacité glycolytique, restaurant la flexibilité métabolique caractéristiquement perdue dans les cellules sénescentes.

Le séquençage de l'RNA réalisé sur des CSM jeunes (P5), sénescentes par réplication (P24) et sénescentes traitées au DMOG a identifié les voies de signalisation HIF-1, de signalisation calcique et les gènes liés à la mitophagie — en particulier BNIP3 et BNIP3L — comme les voies les plus activées. BNIP3, une protéine de la membrane externe mitochondriale qui marque les mitochondries endommagées en vue de leur dégradation lysosomale, a été confirmé comme médiateur essentiel : l'inhibition de BNIP3 par siRNA a largement aboli à la fois la mitophagie induite par le DMOG (mesurée par la colocalisation mitochondries-lysosomes) et les effets anti-sénescence. La microscopie électronique à transmission a corroboré la restauration de l'ultrastructure mitochondriale, avec des crêtes intactes dans les cellules traitées au DMOG.

Pour évaluer la transposabilité thérapeutique, des CSM rajeunies par traitement au DMOG ont été co-cultivées en système Transwell avec des chondrocytes stimulés à l'IL-1β reproduisant une ostéoarthrite. Par rapport aux CSM sénescentes non traitées, les cellules traitées au DMOG ont significativement amélioré les marqueurs de la matrice extracellulaire des chondrocytes — en régulant à la hausse le Collagène II et l'Aggrécane, tout en supprimant MMP13 — ce qui suggère une restauration partielle de la capacité thérapeutique paracrine érodée par la sénescence. Les réserves incluent la nature in vitro de l'étude, l'utilisation d'une lignée de CSM issue d'un seul donneur, ainsi que la nécessité d'une validation in vivo pour confirmer l'innocuité et la durabilité du rajeunissement.