Le capteur de dommages à l'ADN ATM-CHK2 renforce la défense antioxydante en activant Nrf2

Le stress oxydatif est l'un des principaux moteurs du vieillissement et des maladies liées à l'âge, et les cellules s'appuient sur le facteur de transcription Nrf2 pour coordonner l'expression des gènes antioxydants. Bien qu'il soit établi de longue date que Nrf2 est régulé par l'adaptateur d'ubiquitine ligase E3 Keap1, les événements de signalisation en amont qui traduisent les signaux des ROS en activation de Nrf2 demeuraient mal compris. Cette étude identifie une voie directe jusqu'alors inconnue : les ROS activent la kinase CHK2 de la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui à son tour stabilise et active Nrf2.

Les chercheurs ont utilisé une combinaison de tests cellulaires, d'analyses biochimiques, de cartographie phosphoprotéomique, de co-immunoprécipitation et de modèles murins in vivo pour disséquer ce mécanisme. Ils ont démontré que les ROS générés par le peroxyde d'hydrogène ou l'oxydant modèle tert-butyl hydroperoxide activent ATM, lequel phosphoryle et active CHK2. La CHK2 active agit ensuite par deux voies complémentaires pour amplifier la fonction de Nrf2.

Dans la première voie, CHK2 phosphoryle la protéine adaptatrice de l'autophagie p62 (SQSTM1) en sérine-349. Cet événement de phosphorylation augmente considérablement l'affinité de p62 pour Keap1, séquestrant efficacement Keap1 loin de Nrf2. Étant donné que Keap1 sert normalement de pont entre Nrf2 et le complexe ubiquitine ligase E3 à base de Cullin3 pour la dégradation protéasomale, la perturbation de l'interaction Keap1-Nrf2 permet l'accumulation de la protéine Nrf2. Dans la seconde voie, CHK2 phosphoryle directement Nrf2 lui-même en sérine-566 et sérine-577, des modifications qui renforcent son activité transcriptionnelle indépendamment de la stabilisation protéique.

La validation in vivo a fait appel à des souris Chk2−/− soumises à une lésion rénale d'ischémie/reperfusion (I/R), un modèle établi de lésion organique dépendante des ROS. Par rapport aux souris de type sauvage, les souris déficientes en Chk2 ont présenté une expression nettement altérée des gènes cibles de Nrf2 (dont HO-1, NQO1 et GCLM), des marqueurs de dommages oxydatifs élevés ainsi qu'une atteinte rénale histologique plus sévère. Ces résultats confirment que l'axe CHK2-Nrf2 est physiologiquement indispensable à la protection tissulaire contre le stress oxydatif.

Cette étude recadre la DDR non seulement comme gardienne du génome, mais comme un système de détection du stress plus large qui mobilise activement les défenses antioxydantes. L'axe ATM-CHK2-Nrf2 fournit une explication mécanistique à la co-activation si fréquemment observée des réponses aux dommages à l'ADN et au stress oxydatif, et donne à penser que l'activité des kinases de la DDR fait partie du programme antioxydant cellulaire normal. Ces résultats ont des implications pour la biologie du vieillissement, les lésions d'ischémie-reperfusion, le cancer et tout contexte où le stress oxydatif et l'intégrité du génome se croisent.