DoliClock utilise les lipides cérébraux pour mesurer l'âge biologique et détecter le vieillissement accéléré

Le vieillissement est le principal facteur de risque de la plupart des troubles neurologiques, pourtant les mécanismes moléculaires reliant les modifications lipidiques dans le cerveau au vieillissement biologique restent mal compris. Cette étude comble cette lacune en introduisant DoliClock, la première horloge biologique du vieillissement basée sur les lipides, construite à partir de tissu cortical préfrontal humain, offrant un nouveau prisme moléculaire sur le vieillissement cérébral, distinct des approches existantes fondées sur la méthylation de l'ADN ou la transcriptomique.

Les chercheurs ont utilisé un jeu de données lipidomiques post-mortem disponible publiquement (Yu et al.) comprenant 242 échantillons cérébraux représentant 163 espèces lipidiques. Les échantillons incluaient 195 témoins neurologiquement sains ainsi que des individus atteints de schizophrénie (n=27), de troubles du spectre autistique (n=15) et de trisomie 21 (n=5). Vingt-six modèles d'apprentissage automatique ont été évalués sur 100 itérations bootstrap ; les modèles linéaires, en particulier l'Elastic Net avec des caractéristiques lipidiques réduites par ACP, ont obtenu les meilleures performances. Le modèle final DoliClock a été entraîné exclusivement sur des espèces lipidiques dolichol à l'aide de 10 000 itérations bootstrap stratifiées par âge, sexe et origine ethnique, avec le sexe, l'origine ethnique et l'intervalle post-mortem inclus comme covariables.

Les lipides dolichol — en particulier les variants dolichol-19 et dolichol-20 — se sont révélés être les caractéristiques les plus fortement associées à l'âge. Leur concentration cumulée a montré une augmentation quasi linéaire avec l'âge chronologique, et leur entropie de Shannon était corrélée à l'âge à r=0,92 (P<0,001) lorsque calculée de manière isolée. L'entropie de Shannon du lipidome complet a augmenté significativement aux alentours de 40–50 ans, suggérant un changement de seuil dans l'homéostasie lipidique à la mi-vie, reflétant potentiellement une dérégulation de la voie du mévalonate, qui gouverne la biosynthèse du dolichol. L'origine ethnique a influencé significativement les composantes principales lipidiques, tandis que le sexe n'a montré aucun effet significatif dans ce jeu de données.

Appliqué aux groupes de troubles neurologiques, DoliClock a révélé une accélération du vieillissement significativement élevée dans l'autisme (P=0,047), la schizophrénie (P=0,008) et la trisomie 21 (P=0,015) après correction pour tests multiples. Ces résultats s'alignent avec les données épidémiologiques montrant une espérance de vie réduite dans ces populations et soutiennent l'hypothèse selon laquelle ces affections impliquent un vieillissement biologique prématuré. Il est notable qu'un variant dolichol-20 (C100H164ONa) a présenté un profil de corrélation distinct des autres dolichols, laissant entrevoir une divergence régulatrice ou fonctionnelle unique, potentiellement pertinente pour les mécanismes pathologiques.

L'étude est limitée par la faible taille des échantillons pour les groupes de troubles, en particulier la trisomie 21 (n=5), et repose sur du tissu post-mortem, ce qui restreint les applications longitudinales ou interventionnelles. Néanmoins, DoliClock démontre que la lipidomique peut fournir des estimations biologiquement significatives du vieillissement et pourrait compléter ou étendre les approches d'horloges épigénétiques, notamment dans le tissu cérébral où les horloges de méthylation ont montré des résultats mitigés pour la schizophrénie.