Les perfusions de cellules souches du donneur n'induisent pas la tolérance à la transplantation rénale et pourraient provoquer une sensibilisation

Les receveurs de greffe rénale sont soumis à une immunosuppression à vie, principalement à base d'inhibiteurs de la calcineurine (CNI) qui comportent des risques à long terme sérieux, notamment la néphrotoxicité, les maladies cardiovasculaires, les infections et les cancers. Le blocage de la co-stimulation par le belatacept associé à l'inhibition de mTOR (sirolimus) constitue une alternative sans CNI, mais la tolérance — c'est-à-dire l'acceptation du greffon par le système immunitaire sans aucun médicament — reste hors d'atteinte. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) dérivées de la moelle osseuse du donneur possèdent des propriétés immunomodulatrices et ont été supposées combler le fossé vers une tolérance complète, notamment pendant la fenêtre de repeuplement lymphocytaire qui suit l'induction par déplétion.

Deux études indépendantes mais menées simultanément ont été conçues pour tester cette hypothèse. Dans le volet primate non humain (PNH), 15 macaques rhésus ont reçu des greffes rénales incompatibles au niveau du CMH et ont été répartis en trois groupes : un groupe témoin (rhATG + belatacept + sirolimus), un groupe irradiation thymique (TI) et un groupe TI avec infusions mensuelles de CSM du donneur. Le sirolimus a été arrêté à six mois et le belatacept à un an. Dans le volet humain — l'essai ITN062ST TEACH — six adultes receveurs de greffes rénales de donneur vivant ont reçu une induction par alemtuzumab et un traitement d'entretien par belatacept/sirolimus ; quatre d'entre eux ont reçu 12 perfusions mensuelles de CSM du donneur avec un retrait planifié de l'immunosuppression si éligibles.

Dans les deux études, les perfusions de CSM se sont révélées sûres et bien tolérées à court terme, sans réaction à la perfusion ni détérioration rénale aiguë. Cependant, aucune des deux études n'a atteint son objectif principal. Dans le modèle PNH, aucun avantage de survie n'a été observé entre les trois groupes. Les animaux des groupes témoin et TI ont été sevrés avec succès jusqu'à une monothérapie par belatacept, mais ont finalement rejeté le greffon une fois l'immunosuppression totalement arrêtée. Plus préoccupant encore, deux des cinq PNH traités par CSM ont présenté un rejet alors qu'ils étaient toujours sous monothérapie par belatacept — de façon précoce et plus agressive — en association avec le développement d'anticorps donneurs-spécifiques (DSA) dirigés contre les CSM du donneur et les lymphocytes du donneur. Des données in vitro ont montré que les CSM du donneur surexpriment les molécules du CMH de classe II et la molécule co-stimulatrice CD40 dans des conditions inflammatoires (stimulation par IFN-γ et TNF-α), fournissant une base mécanistique à la sensibilisation à médiation humorale.

Dans l'essai humain TEACH, deux des quatre patients traités par CSM n'ont pas pu entamer le retrait de l'immunosuppression en raison d'un DSA de novo ou de résultats de rejet borderline à la biopsie protocolaire. Les deux patients ayant effectivement tenté le retrait ont tous deux présenté des épisodes de rejet, bien que réversibles après traitement. Aucun patient n'a atteint le critère d'évaluation principal de tolérance opérationnelle 52 semaines après la fin du retrait de l'immunosuppression. L'essai a été interrompu avant l'inclusion de la cohorte à dose la plus élevée.

Ces résultats ont des implications importantes : les CSM du donneur, du moins telles qu'administrées ici (perfusions IV mensuelles sans irradiation thymique chez l'humain), ne s'implantent pas, n'établissent pas de chimérisme et ne font pas évoluer de manière significative le système immunitaire vers la tolérance. Dans un sous-groupe de receveurs, elles pourraient même aggraver les résultats en agissant comme des stimuli antigéniques répétés favorisant la formation d'anticorps donneurs-spécifiques. Les auteurs suggèrent que les conditions inflammatoires de l'environnement post-transplantation pourraient transformer les CSM d'agents immunosuppresseurs en agents immunogènes, un phénomène pertinent pour d'autres approches de thérapie cellulaire en transplantation.