Des mutations doubles de FOXA1 favorisent le cancer de la prostate ou la résistance thérapeutique par des mécanismes opposés

Le cancer de la prostate est une maladie principalement pilotée par des facteurs de transcription. FOXA1 — un facteur pionnier essentiel à l'activité du récepteur aux androgènes (AR) dans l'épithélium prostatique — est muté dans 10 à 40 % des cas dans les populations occidentales et dans plus de 40 % des cas dans les cohortes asiatiques. Malgré cette prévalence clinique, aucun modèle in vivo n'avait établi de lien causal entre des mutations spécifiques de FOXA1 et la biologie du cancer. Cette étude comble cette lacune grâce à des approches génétiques, transcriptomiques et épigénomiques rigoureuses.

Les chercheurs ont développé des modèles murins knock-in au locus Rosa26 portant soit des transgènes humains mutants de FOXA1 de Classe 1 (R265–71del, mutations faux-sens/indels dans le domaine forkhead Wing 2), soit de Classe 2 (décalage du cadre de lecture en C-terminal), exprimés spécifiquement dans l'épithélium prostatique via Pb-Cre4. Les souris de Classe 1 croisées avec des animaux Trp53-floxés ont développé des adénocarcinomes invasifs de haut grade, avec 30 à 40 % de cellules proliférantes Ki67-positives, une invasion stromale et une expression complète des marqueurs luminaux AR/CK8 — reproduisant fidèlement le cancer de la prostate primitif humain. Le séquençage d'ARN en cellule unique a confirmé des programmes transcriptionnels hyperprolifératifs, une surexpression de MYC, une perte de NKX3.1, ainsi qu'une co-activation parallèle de la signalisation AR et mTORC1/2. Sur le plan mécanistique, les mutants de Classe 1 se sont révélés créer des demi-amplificateurs chimériques AR — de nouveaux éléments régulateurs formés par la juxtaposition de motifs FOXA1 et de sites de liaison AR — qui amplifient la production transcriptionnelle oncogénique d'AR, expliquant ainsi leur concordance fonctionnelle avec les tumeurs présentant une perte de PI3K/PTEN dans les cohortes humaines.

Les mutations de Classe 2 révèlent un tableau radicalement différent. Plutôt que de conduire à une carcinogenèse manifeste, les mutants de Classe 2 induisent une plasticité cellulaire intra-luminale, reprogrammant les cellules luminales matures vers un état de type progéniteur. Des analyses multi-omiques d'organoïdes et de tissus prostatiques ont montré que les mutants de Classe 2 acquièrent une large occupation de la chromatine, activant des circuits néo-amplificateurs centrés sur les réseaux de facteurs de transcription KLF5 et AP-1. Cette reprogrammation permet aux cellules luminales de survivre et de proliférer dans des conditions d'androgènes de castration — une caractéristique du cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Fait notable, les mutations de Classe 2 sont clonalement enrichies dans les spécimens humains métastatiques/CRPC, ce qui correspond à leur rôle dans la progression résistante aux traitements plutôt que dans l'initiation tumorale.

La validation inter-espèces à partir des cohortes TCGA (n=503), SU2C (n=657) et CPGEA asiatique (n=206) a confirmé que les signatures géniques dérivées de chaque modèle murin étaient significativement enrichies dans leurs équivalents humains respectifs. L'étude démontre également que les mutations de Classe 1 et de Classe 2 sont largement mutuellement exclusives sur le plan génomique, soulignant ainsi leurs trajectoires oncogéniques divergentes.

Ces résultats redéfinissent FOXA1, non plus comme un oncogène à fonction unique, mais comme un régulateur maître contexte-dépendant, dont les conséquences gain-de-fonction sont entièrement dictées par la localisation de la mutation. La distinction mécanistique — les mutants de Classe 1 détournant mTORC1/2 et AR via des amplificateurs chimériques, tandis que les mutants de Classe 2 activent les programmes progéniteurs KLF5/AP-1 — ouvre des fenêtres thérapeutiques distinctes pour chaque stade de la maladie.