Efgartigimod Déclenche des Cellules Immunitaires Régulatrices Au-Delà de la Simple Réduction des IgG dans la MG

Myasthenia gravis (MG) est une maladie auto-immune invalidante dans laquelle le système immunitaire produit des anticorps qui attaquent des protéines de la jonction neuromusculaire, provoquant faiblesse musculaire et fatigue. Le médicament efgartigimod (EFG) agit en bloquant le récepteur Fc néonatal (FcRn), qui recycle normalement les anticorps IgG et prolonge leur demi-vie. En saturant le FcRn, efgartigimod accélère la dégradation des IgG, réduisant ainsi les auto-anticorps pathogènes responsables de la MG. Ce mécanisme était considéré comme le mode d'action principal — et unique — du médicament. La nouvelle étude de la Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta de Milan remet en question cette hypothèse en révélant un second effet immunorégulateur, jusqu'alors inconnu.

Les chercheurs ont recruté neuf patients atteints de MG généralisée, positive aux anticorps anti-AChR, dans le programme d'accès élargi GENERATIVE. Les participants ont reçu efgartigimod sous forme de perfusions intraveineuses de 10 mg/kg en cycles de 4 semaines. Des échantillons de sang ont été prélevés à sept moments standardisés couvrant trois cycles de traitement. L'équipe a mesuré les IgG totales, les sous-classes d'IgG, les anticorps anti-AChR, et a utilisé la cytométrie en flux pour établir le profil des sous-populations circulantes de lymphocytes T et B. Ils ont également évalué l'expression génique de marqueurs de plasmocytes régulateurs — CD38, LAG3, IL-12a et Ebi3 — dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) par PCR en temps réel.

Le résultat central était une augmentation statistiquement significative des lymphocytes B mémoires CD19+/CD27+ et des plasmocytes CD27+/CD138+ à la fin des cycles de traitement 1 et 2. Cette expansion plasmocytaire s'est maintenue jusqu'au cycle 3 et, fait crucial, était significativement corrélée à l'amélioration des scores de la Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) — une mesure clinique validée de la sévérité de la maladie. Les scores QMG se sont améliorés, passant d'une moyenne de 12,7 ± 3,5 à l'inclusion à 9,0 ± 4,0 après le cycle 1, puis à 7,0 ± 3,9 après le cycle 2 ; les scores MG-ADL ont quant à eux diminué de 8,4 ± 3,3 à 3,2 ± 2,2 après le cycle 1. L'augmentation des plasmocytes ne constituait pas simplement un phénomène de rebond, mais semblait liée à un phénotype cellulaire régulateur non pathogène.

Pour déterminer si le blocage du FcRn est lui-même à l'origine de cet effet, l'équipe a réalisé des expériences in vitro. Des PBMCs provenant de témoins sains et de patients atteints de MG ont été traitées soit avec un anticorps monoclonal anti-FcRn, soit avec efgartigimod (Vyvgart) à deux doses, ainsi qu'avec des témoins isotypiques appropriés. L'anticorps anti-FcRn et efgartigimod ont tous deux significativement augmenté l'expression des gènes CD38 et LAG3 par rapport aux cellules non traitées. Dans les PBMCs des patients traités, une surexpression de CD38, LAG3 et IL-12a — des gènes associés à l'identité des plasmocytes régulateurs — a également été observée, l'axe cytokinique IL-12/IL-35 suggérant un glissement vers une production immunosuppressive d'IL-35, une caractéristique des cellules de lignée B régulatrices.

Ces résultats ont des implications cliniques significatives. La corrélation entre l'expansion plasmocytaire et l'amélioration des scores QMG suggère que la surveillance du pourcentage de plasmocytes CD27+/CD138+ pourrait servir de biomarqueur pharmacodynamique en temps réel lors d'un traitement par efgartigimod. Pour les cliniciens prenant en charge des patients atteints de MG, cela ajoute une nouvelle dimension à la compréhension de la distinction entre répondeurs et non-répondeurs. Une réserve importante tient à la taille réduite de l'échantillon, composé de neuf patients seulement, ce qui limite la puissance statistique et la généralisabilité des résultats. L'hétérogénéité des traitements immunosuppresseurs concomitants entre les patients complique également l'interprétation. Des études prospectives de plus grande envergure sont nécessaires pour valider ces résultats concernant les plasmocytes régulateurs et établir leur valeur prédictive.