Elamipretide Restaure l'Énergie Mitochondriale dans un Trouble Rare du Métabolisme des Acides Gras

La déficience en protéine trifonctionnelle mitochondriale (TFP) est une maladie héréditaire rare de la β-oxydation des acides gras à longue chaîne (FAO) causée par des mutations dans <i>HADHA</i> (sous-unité α, codant les activités ECH et LCHAD) ou <i>HADHB</i> (sous-unité β, codant l'activité KAT). Malgré le dépistage néonatal et les interventions diététiques telles que la triheptanoïne, les patients continuent de développer des hypoglycémies, des rhabdomyolyses, des cardiomyopathies, des neuropathies périphériques et des rétinopathies. Une quatrième fonction enzymatique de la sous-unité HADHA récemment découverte — l'activité monolysocardiolipine acyltransférase-1 (MLCLAT-1) — catalyse le remodelage de la cardiolipine (CL) dans la membrane mitochondriale interne. Les auteurs avaient précédemment démontré une réduction des taux de CL dans les fibroblastes de patients déficients en TFP/LCHAD ainsi que dans un modèle murin portant une mutation βTFP, ce qui a motivé l'étude de l'élamipretide, un tétrapeptide synthétique liant la cardiolipine ayant reçu une approbation accélérée de la FDA pour le syndrome de Barth.

À l'aide d'un modèle murin C57BL/6J-<i>Hadhb</i>-m1Ytc portant une mutation faux-sens (p.M404K) qui reproduit le phénotype de la maladie humaine, l'équipe a administré l'élamipretide par minipompes osmotiques sous-cutanées (3 μg/g/jour pendant 28 jours), des expériences de détermination de dose ayant révélé une toxicité aux doses plus élevées. Les critères d'évaluation fonctionnels comprenaient l'endurance à l'effort sur tapis roulant et la tolérance au froid après jeûne. Les critères biochimiques incluaient les activités enzymatiques FAO-ETC mitochondriales hépatiques et musculaires squelettiques, évaluées par électrophorèse en gel natif bleu (BN-PAGE), coloration d'activité en gel et western blot, ainsi que la quantification de la cardiolipine par spectrométrie de masse. Des fibroblastes dérivés de patients issus de quatre individus déficients en TFP/LCHAD ont été évalués par analyse Seahorse XF pour la bioénergétique mitochondriale et par sondes fluorescentes pour les espèces réactives de l'oxygène (ROS).

Les principaux résultats ont montré que les souris mâles βTFP-déficientes traitées par élamipretide ont couru significativement plus loin et plus longtemps sur le tapis roulant par rapport aux témoins PBS, démontrant une amélioration de la capacité à l'effort. Les mitochondries hépatiques des souris mâles traitées présentaient des activités FAO et des complexes ETC augmentées. En revanche, la tolérance au froid après jeûne n'était pas améliorée, et les souris femelles présentaient des réponses moins prononcées, suggérant des effets spécifiques au sexe. De manière notable, la teneur en cardiolipine et la composition en chaînes acyles sont restées inchangées chez les animaux traités, indiquant que le mécanisme d'action de l'élamipretide dans ce modèle est indépendant de la restauration de la CL. Dans les fibroblastes de patients, l'élamipretide a produit une augmentation génotype-dépendante du taux de consommation d'oxygène mitochondrial et de la production d'ATP, accompagnée d'une réduction des taux de ROS ; les patients porteurs de variants <i>HADHA</i>/<i>HADHB</i> différents présentaient des amplitudes de réponse variables.

Les auteurs proposent que l'élamipretide agit en stabilisant physiquement l'interaction entre les complexes enzymatiques de la FAO et les supercomplexes de la chaîne respiratoire au niveau de la membrane mitochondriale interne — améliorant ainsi efficacement la canalisation des substrats et l'efficacité de l'OXPHOS sans modifier l'abondance de la CL. Ce mécanisme est cohérent avec les données émergentes montrant que l'élamipretide améliore l'organisation des supercomplexes mitochondriaux dans d'autres contextes pathologiques.

Ces résultats positionnent l'élamipretide comme un candidat thérapeutique prometteur pour la déficience en TFP/LCHAD, notamment pour les complications telles que la neuropathie périphérique et la rétinopathie qui ne sont pas prises en charge par les traitements diététiques actuels. Cependant, l'étude est préclinique, avec de petits effectifs par groupe, des signaux d'efficacité limités à un seul sexe et sans évaluation directe des atteintes neurologiques ou rétiniennes. Des études complémentaires avec des cohortes plus larges, des durées de traitement plus longues et des critères d'évaluation pertinents pour la maladie sont nécessaires avant toute transposition clinique.