La protéine ESCRT CHMP5 favorise la croissance osseuse excessive par le biais de la sénescence cellulaire

Les maladies de surcharge lysosomale et autres dysfonctionnements de la voie endolysosomale sont fréquemment à l'origine de complications musculosquelettiques invalidantes, notamment des déformations osseuses, une raideur articulaire et une atrophie musculaire. Pourtant, les mécanismes cellulaires reliant le dysfonctionnement endolysosomal à la pathologie squelettique sont restés mal compris. Cette étude identifie CHMP5, un composant du complexe de remodelage membranaire ESCRT-III, comme un régulateur essentiel de la formation osseuse et de la santé des cellules squelettiques chez la souris.

À l'aide de stratégies de délétion conditionnelle, les chercheurs ont supprimé Chmp5 spécifiquement dans les progéniteurs périsquelettiques exprimant Ctsk et dans les ostéocytes/ostéoblastes matures exprimant Dmp1. Les deux modèles ont développé une hyperostose progressive dépendante de l'âge, une expansion de l'os cortical, une raideur articulaire, une qualité osseuse réduite (rigidité et contrainte à la fracture diminuées malgré une masse plus élevée), une atrophie des muscles squelettiques et une altération de la fonction motrice. Des expériences de traçage de lignée ont confirmé que les progéniteurs Ctsk+ constituent la population cellulaire principale se développant en os périsquelettique aberrant chez les animaux knockout.

Sur le plan mécanistique, la délétion de Chmp5 a provoqué un dysfonctionnement endolysosomal caractérisé par une réduction des niveaux de la protéine VPS4A — une ATPase essentielle au désassemblage de l'ESCRT-III et à la formation des MVB. Inversement, la surexpression de CHMP5 s'est avérée suffisante pour restaurer les niveaux de VPS4A, établissant ainsi un lien de régulation direct. Le dysfonctionnement endolysosomal a ensuite perturbé la morphologie et la fonction mitochondriales, élevé les espèces réactives de l'oxygène mitochondriales (mitoROS) et déclenché des marqueurs canoniques de sénescence cellulaire : augmentation de p21, de p16, de l'activité SA-β-galactosidase et apparition d'un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Des défauts de différenciation cell-autonomes et des signaux paracrines du SASP provenant de cellules squelettiques sénescentes ont tous deux contribué à l'activité ostéogénique aberrante observée in vitro et in vivo.

Fait crucial, l'administration de médicaments sénolytiques (dasatinib associé à la quercétine, ou navitoclax) à des souris knockout conditionnels Chmp5 a permis d'éliminer sélectivement les cellules squelettiques sénescentes et de réduire substantiellement les anomalies musculosquelettiques, validant ainsi la sénescence cellulaire comme mécanisme ciblable thérapeutiquement dans ce contexte. Ces résultats établissent une voie linéaire : perte de CHMP5 → réduction de VPS4A → dysfonctionnement endolysosomal → élévation des ROS mitochondriaux → sénescence des cellules squelettiques → formation osseuse anormale.

Ces travaux ont de larges implications pour les maladies de surcharge lysosomale, qui partagent le dysfonctionnement endolysosomal comme caractéristique pathologique commune et pour lesquelles les complications squelettiques restent largement réfractaires aux thérapies actuelles, notamment l'enzymothérapie substitutive et la greffe de cellules souches hématopoïétiques. L'identification de l'intervention sénolytique comme stratégie efficace dans un modèle murin génétique offre un concept thérapeutique transposable pour cette dimension de la maladie encore insuffisamment prise en charge.