La protéine d'exercice CLCF1 combat la perte musculaire et osseuse liée à l'âge chez la souris

Avec l'âge, le système musculosquelettique se détériore — les muscles s'affaiblissent (sarcopénie) et les os s'amincissent (ostéoporose) — et ces deux affections sont profondément interdépendantes. L'exercice physique est reconnu pour atténuer ces deux phénomènes, en partie grâce aux myokines : des protéines de signalisation sécrétées par le muscle lors de l'activité physique. Or, la manière dont le vieillissement altère la capacité du muscle à sécréter des myokines, ainsi que les facteurs spécifiques qui médient les effets protecteurs de l'exercice, restent mal compris.

Cette étude visait à identifier les myokines induites par l'exercice dont la production diminue avec l'âge. Les chercheurs ont réanalysé des données transcriptomiques issues de biopsies de muscle squelettique humain (jeunes adultes âgés de 24 à 25 ans contre adultes âgés de 78 à 84 ans) dans plusieurs conditions d'exercice, en criblant 2 933 gènes codant des protéines sécrétées. Le facteur 1 de type cytokine cardiotrophique (CLCF1), un membre de la famille des cytokines IL-6 qui signale via les récepteurs gp130/LIFR/CNTFR, est apparu comme candidat de premier plan — surexprimé par un entraînement en résistance chronique chez les adultes âgés, mais diminué à l'état basal avec l'âge. Plusieurs études humaines portant sur l'exercice ont confirmé que l'entraînement en résistance et l'entraînement par intervalles à haute intensité augmentaient les niveaux plasmatiques de CLCF1, aussi bien de façon aiguë que chronique, tandis que les taux circulants étaient significativement plus faibles chez les personnes âgées par rapport aux individus jeunes au repos.

Dans des modèles cellulaires, l'AICAR (un activateur de l'AMPK mimant les signaux de l'exercice) et la stimulation électrique par impulsions ont tous deux augmenté l'expression de CLCF1 dans des myotubes C2C12, et une course sur tapis roulant à haute intensité a élevé l'ARNm musculaire de CLCF1 chez le rongeur, confirmant que le muscle squelettique en est la source principale. Fait notable, l'administration de protéine CLCF1 recombinante à des souris mâles âgées a produit un ensemble remarquable de bénéfices : amélioration de la force de préhension, de l'endurance sur tapis roulant et de la tolérance au glucose, ainsi qu'une biogenèse et une fonction mitochondriales accrues dans le tissu musculaire — reproduisant ainsi les effets d'un entraînement physique. Sur le plan mécanistique, CLCF1 a activé les voies JAK/STAT3 et PI3K/AKT/mTOR dans le muscle, stimulant la synthèse protéique et réduisant les marqueurs d'atrophie.

Du côté osseux, l'administration de CLCF1 à des souris âgées a préservé la densité minérale osseuse et la microarchitecture. Elle a supprimé l'ostéoclastogenèse (résorption osseuse) en régulant à la baisse la signalisation RANKL, tout en favorisant la différenciation des ostéoblastes et les marqueurs de formation osseuse. De manière déterminante, lorsque l'activité de CLCF1 était bloquée chez des souris âgées soumises à l'exercice — à l'aide d'un anticorps neutralisant ou d'un antagonisme des récepteurs — les gains induits par l'exercice sur la fonction musculaire et la qualité osseuse étaient significativement abolis, établissant ainsi CLCF1 comme un médiateur non redondant des bénéfices musculosquelettiques de l'exercice.

Ces résultats positionnent CLCF1 comme une cible thérapeutique prometteuse contre la sarcopénie et l'ostéoporose, notamment pour les personnes dans l'incapacité de pratiquer une activité physique suffisante. Toutefois, l'étude a été menée exclusivement sur des souris mâles, les données humaines sont en partie exploratoires et transversales, et l'innocuité ainsi que l'efficacité à long terme d'une administration exogène de CLCF1 chez l'humain restent à établir.