La maladie de Fabry déclenche des arythmies auriculaires avant même que l'hypertrophie cardiaque ne commence

La maladie de Fabry (MF) est une maladie lysosomale de surcharge rare liée à l'X, causée par des mutations du gène <i>GLA</i>, entraînant un déficit de l'enzyme α-galactosidase A (α-GAL A). Il en résulte une accumulation toxique du glycosphingolipide globotriaosylcéramide (Gb3) dans de multiples organes, les maladies cardiovasculaires constituant la principale cause de décès. Bien que l'hypertrophie ventriculaire et la fibrose soient bien caractérisées, les mécanismes à l'origine des arythmies auriculaires — en particulier la fibrillation auriculaire (FA), qui touche plus de 12 % des patients atteints de MF — sont restés largement méconnus.

L'équipe de recherche a réalisé une analyse ECG par moyennage du signal chez 115 adultes atteints de MF dans un centre spécialisé en maladies rares, en comparant les caractéristiques de l'onde P selon les stades de cardiomyopathie à celles de 40 témoins sains appariés par âge et par sexe. Fait notable, les patients atteints de MF présentaient une durée de l'onde P et un intervalle PQ significativement plus courts même avant l'apparition d'une cardiomyopathie, ainsi qu'une incidence plus élevée de contractions auriculaires prématurées (CAP) et un risque accru de FA par rapport aux témoins. Cela suggère que le substrat auriculaire arythmogène s'établit très tôt au cours de l'évolution de la maladie.

Pour étudier les mécanismes cellulaires, l'équipe a développé le premier modèle auriculaire de MF à partir de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-CM), en utilisant l'édition du génome par CRISPR-Cas9 pour introduire le variant <i>GLA</i> p.N215S — la mutation de MF la plus fréquente au Royaume-Uni — dans une lignée iPSC validée. Les cellules éditées ont été confirmées comme étant déficientes en α-GAL A avec accumulation de Gb3. Les enregistrements électrophysiologiques par patch-clamp ont révélé que les iPSC-CM auriculaires portant le variant <i>GLA</i> p.N215S présentaient un potentiel de membrane diastolique plus positif, une vitesse de montée du potentiel d'action plus rapide et une incidence significativement plus élevée de post-dépolarisations tardives (PDT) par rapport aux témoins de type sauvage. Les expériences sur la gestion calcique ont mis en évidence une dynamique transitoire altérée et une libération spontanée de calcium accrue, compatibles avec un substrat pro-arythmique. Les mesures de force contractile ont également démontré une amplitude de contraction augmentée.

Ces résultats cellulaires ont ensuite été intégrés dans des modèles computationnels in silico bi-auriculaires. Les simulations ont reproduit les modifications morphologiques de l'onde P à l'ECG observées chez les patients atteints de MF à un stade précoce et ont démontré une vulnérabilité nettement accrue à l'initiation de la FA. Ensemble, ce cadre expérimental multi-échelle — allant de l'analyse de cohorte ECG à l'électrophysiologie cellulaire jusqu'aux simulations de l'oreillette entière — fournit une explication mécanistiquement cohérente de l'apparition précoce de la FA dans la MF, sous-tendue par un dysfonctionnement intrinsèque des cardiomyocytes auriculaires plutôt que par la seule conséquence secondaire du remodelage ventriculaire.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives d'intervention thérapeutique précoce dans la MF. Étant donné que le remodelage électrique auriculaire précède la cardiomyopathie structurelle, les modifications de l'onde P sur un ECG de routine pourraient servir de biomarqueurs précoces pour la stratification du risque de FA. Le ciblage des anomalies ioniques et de la gestion calcique identifiées dans ce modèle pourrait représenter une stratégie novatrice pour réduire la charge arythmique chez les patients atteints de MF avant que des lésions structurelles irréversibles ne surviennent.