Le régime de jeûne déclenche une réponse immunitaire anti-tumorale dans les macrophages via le recyclage des protéines

**Pourquoi c'est important :** Le régime mimant le jeûne (FMD) fait déjà l'objet d'essais cliniques en oncologie pour sa capacité à sensibiliser les tumeurs aux traitements et à moduler l'immunité. Pourtant, jusqu'à présent, on savait peu de choses sur la façon dont le FMD reprogramme spécifiquement les macrophages associés aux tumeurs (TAMs) — les cellules immunitaires dominantes dans la plupart des tumeurs solides. Les TAMs sont souvent détournés par les tumeurs pour supprimer l'immunité anti-cancéreuse, ce qui en fait une cible thérapeutique critique mais insuffisamment explorée.

**Ce qui a été étudié :** Cette étude a utilisé des modèles de tumeurs colorectales MC38 sous-cutanées chez des souris de type sauvage et des souris knock-out NRF1 spécifiques aux cellules myéloïdes (Mye-NFE2L1−/−), avec ou sans FMD et un inhibiteur pharmacologique de Trex1. In vitro, des macrophages dérivés de moelle osseuse (BMDMs) ont été exposés à un milieu de jeûne et au surnageant de tumeur MC38 pour générer des TAMs dérivés de BMDMs (B-TAMs). Les chercheurs ont établi le profil d'expression génique par RNA-seq, quantifié l'IFNβ par ELISA, suivi l'ubiquitination des protéines et les niveaux de Trex1 par Western blot et co-immunoprécipitation, et mesuré la dynamique de l'ADN mitochondrial par qPCR et ChIP-qPCR.

**Résultats clés :** Le FMD a induit un stress énergétique dans les TAMs qui a activé la translocation nucléaire de NRF1, lequel a upregulé transcriptionnellement les gènes des sous-unités du protéasome, renforçant l'activité du système ubiquitine-protéasome (UPS). Cela a conduit à l'ubiquitination ciblée et à la dégradation de Trex1 — une nucléase qui dégrade normalement l'ADN cytosolique et supprime la détection immunitaire innée. Une fois Trex1 dégradé, l'ADN mitochondrial (ADNmt) s'est accumulé dans le cytosol, où il a activé la voie de signalisation cGAS-STING et entraîné une sécrétion robuste d'IFNβ. Dans les tumeurs de souris Mye-NFE2L1−/−, cette voie était rompue : sans NRF1, l'activité du protéasome était altérée, Trex1 s'accumulait, se liait à l'ADNmt et le dégradait, et la production d'IFNβ était nettement réduite — ce qui était corrélé à une croissance tumorale plus rapide et à une efficacité atténuée du FMD. La combinaison du FMD avec un inhibiteur de Trex1 a partiellement restauré la signalisation IFNβ dans les contextes déficients en NRF1.

**Implications :** Cette étude révèle pour la première fois un axe mécanistique complet — FMD → NRF1 → UPS → dégradation de Trex1 → cGAS-STING → IFNβ — opérant dans les TAMs pour remodeler le microenvironnement tumoral. Elle positionne NRF1 comme un point de contrôle métabolique reliant l'état nutritionnel à l'activation immunitaire innée, et identifie Trex1 comme un nœud pharmacologique qui, lorsqu'il est inhibé, peut imiter ou amplifier les effets immunostimulateurs du jeûne alimentaire dans les tumeurs.

**Mises en garde :** L'étude est principalement menée sur des modèles murins de tumeurs colorectales et des systèmes in vitro. La transposition aux TAMs humains et à des types tumoraux variés reste à valider. La fenêtre thérapeutique et la faisabilité clinique de la combinaison du FMD avec l'inhibition de Trex1 chez les patients n'ont pas été explorées.