Le jeûne booste le traitement du cancer du sein grâce à un mécanisme hormonal insoupçonné

Le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (RH+) représente environ 75 % de l'ensemble des cas de cancer du sein, et les thérapies endocriniennes comme le tamoxifène demeurent la pierre angulaire du traitement. Cependant, la résistance — primaire comme acquise — limite les résultats à long terme. Des recherches antérieures sur des modèles animaux ont établi que le jeûne périodique amplifie l'efficacité des thérapies endocriniennes, mais le mécanisme biologique restait inconnu, et une restriction alimentaire prolongée au cours de schémas endocriniens s'étalant sur plusieurs années est irréalisable pour la plupart des patients.

Afin d'élucider ce mécanisme, des chercheurs ont xénogreffé des cellules humaines MCF7 de cancer du sein RH+ sur des souris nudes athymiques et administré des cycles hebdomadaires de jeûne de 48 heures combinés à du tamoxifène pendant quatre semaines. Les tumeurs ont ensuite été soumises à une analyse multiomique complète : transcriptomique, protéomique, immunohistochimie et profilage ChIP-seq de la marque d'enhancer/promoteur actif H3K27ac, associé à plusieurs facteurs de transcription. Cette approche a révélé que le jeûne combiné au tamoxifène induisait une reprogrammation épigénomique profonde par rapport à chaque intervention seule, avec deux changements majeurs opposés : une perte d'activité des enhancers de la famille de la protéine activatrice-1 (AP-1) (membres AP-1 : FOSL2, JUN, FOSL1, FOS, JUND — des promoteurs connus de la croissance du cancer du sein) et un gain de liaison des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, en particulier une activité accrue du récepteur aux glucocorticoïdes (GR) et du récepteur à la progestérone (PR).

L'immunohistochimie a confirmé que le jeûne — seul ou associé au tamoxifène — augmentait considérablement la localisation nucléaire du GR, caractéristique de l'activation du GR, sans affecter les niveaux protéiques ni la localisation de l'ERα ou du PR. Les expériences de ChIP-seq du GR et du PR ont validé leur liaison chromatinienne accrue aux sites H3K27ac induits par le jeûne. Les analyses d'expression génique ont montré une surexpression des gènes cibles du GR, et des expériences d'invalidation génique du GR dans des modèles murins ont significativement atténué l'effet antitumoral du jeûne combiné au tamoxifène, établissant le rôle mécanistique essentiel du GR plutôt que simplement corrélatif.

De manière déterminante, l'équipe a démontré que l'administration exogène d'un ligand du GR (corticostéroïdes) pouvait reproduire les effets suppresseurs de tumeur et potentialisateurs du tamoxifène du jeûne, sans nécessiter de restriction alimentaire, induisant une régression tumorale mesurable. Dans une cohorte clinique de patients suivant un régime mimant le jeûne (FMD) cyclique, les taux sanguins de cortisol et de progestérone ont augmenté de façon significative. Les biopsies tumorales post-FMD ont montré que les marqueurs d'activation du GR étaient inversement corrélés au Ki-67 et à d'autres marqueurs de prolifération, apportant une confirmation humaine directe du mécanisme préclinique.

Ces résultats recadrent la manière dont le jeûne interagit avec la biologie cancéreuse : plutôt que de simplement priver les tumeurs de nutriments, le jeûne orchestre une réponse hormonale au stress systémique qui remodèle l'épigénome tumoral via le GR, transformant un récepteur largement exprimé en suppresseur de tumeur dans le contexte du cancer du sein RH+. Ces résultats ouvrent une voie cliniquement exploitable — l'évaluation d'adjuvants corticostéroïdes à la thérapie endocrinienne standard — offrant potentiellement les bénéfices du jeûne aux patients qui ne peuvent pas entreprendre de restriction alimentaire de façon sûre ou pratique.