Premier essai sénolytique chez des patients atteints d'Alzheimer : des modifications prometteuses des biomarqueurs

La sénescence cellulaire — un état dans lequel des cellules endommagées cessent de se diviser mais restent métaboliquement actives et sécrètent des facteurs pro-inflammatoires — est de plus en plus reconnue comme un moteur de la pathologie de la maladie d'Alzheimer (MA). Les cellules sénescentes s'accumulent dans les cerveaux vieillissants et favorisent les pathologies amyloïde-β et tau par l'intermédiaire de leur phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). La combinaison dasatinib plus quercetin (D+Q), une association sénolytique bien étudiée, a démontré son efficacité dans des modèles précliniques de MA, motivant ainsi le premier essai chez l'humain de sénolytiques spécifiquement chez des patients atteints de MA.

L'essai pilote de phase 1 en ouvert SToMP-AD a recruté cinq adultes âgés présentant une MA symptomatique à un stade précoce. Les participants ont reçu du dasatinib oral (100 mg) et de la quercetin (1000 mg) selon un schéma intermittent pendant 12 semaines. Des échantillons biologiques — plasma, LCR et urine — ont été recueillis à l'inclusion et après le traitement dans des conditions de jeûne. Des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) ont également été isolées pour une analyse transcriptomique. L'article présente les analyses exploratoires de biomarqueurs réalisées à partir de ces échantillons conservés, à l'aide d'un multiplexage par immunodosage, d'une spectrométrie de masse ciblée pour les peptides amyloïdes et tau, d'une lipidomique globale, d'une métabolomique urinaire et d'un panel transcriptomique CTRA personnalisé axé sur le stress chronique et l'inflammation.

Plusieurs signaux biomarqueurs notables ont été mis en évidence. Dans le plasma, la fractalkine (CX3CL1) et MMP-7 ont augmenté de manière significative entre l'inclusion et la période post-traitement — toutes deux sont impliquées dans la surveillance immunitaire et le remodelage tissulaire pertinents pour l'élimination des cellules sénescentes. L'IL-6 dans le LCR, une cytokine canonique du SASP, a également augmenté après le traitement ; les auteurs l'interprètent avec prudence comme reflétant potentiellement une signalisation inflammatoire transitoire lors de l'élimination des cellules sénescentes, plutôt qu'une aggravation de l'inflammation. De manière cruciale, les taux de peptides amyloïde-β et tau/phospho-tau dans le LCR sont restés stables parmi les 27 analytes mesurés, ce qui suggère l'absence d'effet indésirable aigu sur les marqueurs de la pathologie de la MA sur la fenêtre de 12 semaines. L'analyse lipidomique du plasma et du LCR a révélé des modifications modestes mais détectables des profils lipidiques associées au traitement, en cohérence avec les liens connus entre la dysrégulation lipidique et la MA. Les métabolites urinaires sont restés globalement inchangés. Le profilage transcriptomique des PBMC a révélé une diminution de l'expression de gènes inflammatoires clés, notamment FOS, FOSB, IL1β, IL8, JUN, JUNB et PTGS2 — un profil compatible avec une réduction de la signalisation inflammatoire à la suite d'un traitement sénolytique.

Les auteurs soulignent que cette étude n'avait pas la puissance statistique nécessaire pour détecter une modification de l'évolution de la maladie et qu'elle ne comportait pas de groupe contrôle placebo. Sa valeur principale réside dans l'établissement des niveaux de référence, des estimations de variance et des réponses thérapeutiques directionnelles pour un large panel d'analytes. Ces données peuvent désormais alimenter les calculs de taille d'échantillon, la sélection des panels de biomarqueurs et la conception des critères de jugement pour des essais de phase 2 de plus grande envergure. L'équipe a également utilisé le même laboratoire et les mêmes méthodes que lors des essais D+Q antérieurs portant sur la fibrose pulmonaire idiopathique et la néphropathie diabétique, afin de faciliter l'harmonisation entre études — une étape importante vers la standardisation des résultats des essais sénolytiques.

Dans l'ensemble, cette analyse exploratoire soutient la plausibilité biologique de la thérapie sénolytique dans la MA et identifie plusieurs biomarqueurs candidats — notamment la fractalkine, MMP-7, l'IL-6 dans le LCR et l'expression des gènes inflammatoires dans les PBMC — qui méritent une validation dans des études contrôlées de plus grande envergure.