La Fisétine Inverse le Vieillissement Vasculaire Induit par la Chimiothérapie en Éliminant les Cellules Sénescentes

**Pourquoi c'est important :** Les maladies cardiovasculaires sont l'une des principales causes de décès chez les survivants du cancer, et la doxorubicine — l'un des agents chimiothérapeutiques les plus utilisés — est un puissant facteur de vieillissement vasculaire prématuré. L'excès de sénescence cellulaire déclenché par la doxorubicine inonde le microenvironnement vasculaire de cytokines pro-inflammatoires (le SASP), ce qui élève les espèces réactives de l'oxygène (ROS) mitochondriales, épuise l'oxyde nitrique (NO) vasodilatateur et provoque en définitive un dysfonctionnement endothélial et une rigidification artérielle. L'identification de composés sûrs, disponibles par voie orale, capables d'éliminer ces cellules sénescentes après la chimiothérapie représente un besoin clinique majeur non satisfait.

**Ce qui a été étudié :** L'équipe de recherche a utilisé une approche à trois volets : (1) des cellules endothéliales aortiques humaines (HAECs) exposées à 200 nM de doxorubicine pendant 24 heures, puis traitées avec des doses croissantes de fisetin (0,25–1,0 µM) ; (2) des souris transgéniques p16-3MR jeunes adultes (4–6 mois) ayant reçu une injection intrapéritonéale unique de doxorubicine (10 mg/kg), puis randomisées pour recevoir de la fisetin orale intermittente (100 mg/kg/jour) ou un véhicule selon un protocole de 1 semaine sous traitement / 2 semaines sans / 1 semaine sous traitement ; et (3) des analyses ex vivo de segments aortiques isolés et du SASP plasmatique afin de distinguer les contributions de la sénescence circulante et locale. Quatre groupes ont été étudiés in vivo : Sham-Vehicle (n=13), Sham-Fisetin (n=12), Doxo-Vehicle (n=11) et Doxo-Fisetin (n=14). Les animaux ont été sacrifiés 1 à 2 semaines après la dernière dose de fisetin afin d'exclure tout effet pharmacologique aigu.

**Principaux résultats :** In vitro, la doxorubicine a augmenté le signal de la SA-β-galactosidase d'environ 80 % et entraîné une surexpression de 5 à 10 fois des gènes de sénescence (Cdkn2a, Cdkn1a, Serpine1), tout en supprimant Lmnb1. Un traitement par 1,0 µM de fisetin a inversé ces modifications d'environ 50 à 80 %. In vivo, les souris doxorubicine-véhicule ont présenté une altération significative de la dilatation endothélium-dépendante (EDD) et une élévation de la vitesse de l'onde de pouls (PWV) aortique par rapport aux témoins sham. La fisetin a complètement corrigé ces deux déficits (p<0,001 pour chacun). Sur le plan mécanistique, la fisetin a réduit les marqueurs de cellules sénescentes aortiques (p16, p21, SA-β-gal), supprimé les cytokines du SASP circulant dans le plasma, restauré la biodisponibilité du NO et diminué la production de superoxyde mitochondrial dans les cellules endothéliales. Les souris Doxo-fisetin ont également présenté des scores de fragilité réduits par rapport aux souris Doxo-vehicle, suggérant un bénéfice systémique plus large.

**Implications :** Ces résultats établissent la supplémentation orale intermittente en fisetin comme une stratégie mécanistiquement cohérente et efficace pour contrecarrer le vieillissement vasculaire prématuré induit par la doxorubicine. Le schéma posologique (100 mg/kg/jour chez la souris, correspondant à un pic plasmatique de fisetin d'environ 1 µM) est pharmacologiquement atteignable et reflète les doses déjà testées dans des essais cliniques chez l'humain pour des pathologies liées au vieillissement. Le double bénéfice consistant à éliminer les cellules sénescentes vasculaires locales et à moduler le SASP systémique laisse supposer que la fisetin pourrait protéger de multiples systèmes organiques au-delà du système vasculaire chez les survivants d'une chimiothérapie.

**Limites :** L'étude a été menée exclusivement chez des souris jeunes adultes des deux sexes et sur des HAECs ; la transposition à des patients cancéreux plus âgés ou présentant des comorbidités nécessite des études complémentaires. Le modèle murin p16-3MR est une lignée transgénique spécialisée et les résultats pourraient ne pas se généraliser pleinement aux animaux de type sauvage ni aux humains. La sécurité et l'efficacité à long terme d'administrations répétées de fisetin après chimiothérapie restent à établir dans le cadre d'essais cliniques.