L'enzyme FTO favorise la résistance aux médicaments dans le cancer colorectal via le contrôle du métabolisme du fer

Le cancer colorectal (CCR) est l'un des cancers les plus meurtriers au monde, et la résistance à la chimiothérapie — notamment au 5-fluorouracil (5-FU) et à l'oxaliplatine — demeure le principal obstacle à l'amélioration de la survie des patients. Les modifications épigénétiques de l'ARN, en particulier la N6-méthyladénosine (m6A), se sont imposées comme de puissants régulateurs de l'expression génique dans le cancer, mais les enzymes m6A spécifiques impliquées dans la chimiorésistance du CCR n'avaient pas encore été clairement identifiées.

Cette étude a débuté par une analyse bioinformatique de 18 gènes régulateurs m6A connus, à partir des jeux de données TCGA sur le cancer colorectal (638 échantillons tumoraux contre 51 échantillons normaux). Le clustering par consensus et l'analyse de survie ont révélé que les profils d'expression des gènes m6A sont fortement corrélés au stade de malignité du CCR et au pronostic des patients. Parmi tous les régulateurs m6A criblés, FTO — une enzyme « effaceur » de m6A — est apparu comme le gène le plus significativement surexprimé, associé à un mauvais pronostic et à la chimiorésistance.

Pour élucider le mécanisme, les chercheurs ont généré des lignées cellulaires de CCR invalidées pour FTO (HT29 et HCT116) par CRISPR/Cas9, ainsi que des souris présentant une invalidation conditionnelle de FTO spécifique à l'épithélium intestinal, via le système Cre/loxP. Le séquençage de l'ARN des cellules FTO-knockout a révélé que la perte de FTO entraîne une diminution marquée de l'expression de NUPR1, un facteur de transcription impliqué dans la réponse au stress. Des expériences mécanistiques ont montré que FTO déméthyle un site m6A spécifique en position +451 de l'ARNm de NUPR1, empêchant ainsi la protéine lectrice m6A YTHDF2 de se lier et de déclencher la dégradation de l'ARNm. Lorsque FTO est actif, l'ARNm de NUPR1 est stabilisé, la protéine NUPR1 s'accumule, et NUPR1 active à son tour par voie transcriptionnelle LCN2 (lipocaline-2, une protéine de transport du fer) et FTH1 (chaîne lourde de la ferritine 1, une protéine de stockage du fer). Cette surexpression coordonnée séquestre le fer intracellulaire libre, supprime la peroxydation lipidique et bloque la ferroptose — la voie de mort cellulaire dépendante du fer que les agents chimiothérapeutiques peuvent activer.

Les tests fonctionnels ont confirmé que les cellules FTO-knockout présentaient une élévation du fer intracellulaire libre, une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS) lipidiques (mesurée par C11-BODIPY), des taux de MDA plus élevés, ainsi qu'une sensibilité nettement accrue au 5-FU et à l'oxaliplatine, tant in vitro que dans des modèles murins de tumeurs sous-cutanées. Fait notable, l'extinction simultanée de FTO et de NUPR1 a produit des effets antitumoraux additifs supérieurs à ceux obtenus avec chacun des deux seuls, validant cet axe en tant que cible thérapeutique. Des tests rapporteurs à la luciférase, utilisant des séquences NUPR1 de type sauvage et des séquences mutantes pour le site m6A, ont confirmé l'importance fonctionnelle du site m6A en position +451.

Ces résultats établissent l'axe FTO→NUPR1→LCN2/FTH1 comme un mécanisme de chimiorésistance dans le CCR jusqu'alors non reconnu, reliant directement la régulation épitranscriptomique au métabolisme du fer et à la susceptibilité à la ferroptose. L'étude suggère que l'inhibition pharmacologique de FTO, combinée au ciblage de NUPR1, pourrait sensibiliser les tumeurs résistantes aux protocoles de chimiothérapie standard.