L'ablation de la vésicule biliaire favorise le cancer du côlon par le biais d'une perturbation du microbiote intestinal

La cholécystectomie — ablation chirurgicale de la vésicule biliaire — est l'une des interventions les plus courantes dans le monde, généralement considérée comme sûre. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent depuis longtemps une association entre la cholécystectomie et un risque accru de cancer colorectal. Jusqu'à présent, le mécanisme biologique reliant ces deux phénomènes restait mal compris.

Cette étude, publiée dans Nature Communications (2025), a utilisé deux modèles murins établis de cancer colorectal (modèle carcinogène AOM/DSS et modèle transgénique APC-min/+), combinés à des échantillons cliniques humains, afin de retracer systématiquement la chaîne mécanistique allant de l'ablation de la vésicule biliaire à la promotion des tumeurs du côlon. Dans les deux modèles, les souris cholécystectomisées présentaient une charge tumorale plus élevée, une maladie histologique plus avancée (proportions plus importantes d'adénocarcinome et de dysplasie de haut grade), des marqueurs tumoraux élevés (CEA, CA19-9) et une intégrité altérée de la barrière intestinale, par rapport aux témoins opérés à blanc. L'analyse histologique dynamique a confirmé que la tumorigenèse débutait significativement plus tôt après cholécystectomie.

Par séquençage métagénomique et métabolomique ciblée, les chercheurs ont identifié des modifications clés du microbiome et des métabolites. La cholécystectomie réduisait les taux de Bifidobacterium breve et augmentait ceux de Ruminococcus gnavus, aussi bien chez les souris que chez les humains. Ces modifications microbiennes entraînaient une production accrue de conjugués de l'acide ursodésoxycholique — plus précisément l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) chez les souris et l'acide glycoursodésoxycholique (GUDCA) chez les humains. De manière déterminante, la déplétion bactérienne par antibiotiques abolissait l'augmentation tumorale associée à la cholécystectomie, confirmant le rôle médiateur du microbiote. La transplantation de microbiote fécal (FMT) provenant de patients cholécystectomisés ou de souris cholécystectomisées porteuses de tumeurs vers des souris receveuses axéniques reproduisait la tumorigenèse accélérée, tout comme les expériences de cohabitation.

Le séquençage RNA et les expériences de co-immunoprécipitation ont révélé le mécanisme moléculaire sous-jacent : le profil modifié des acides biliaires supprimait la signalisation du récepteur intestinal farnésoïde X (FXR). FXR interagit normalement avec la β-caténine — un acteur oncogénique majeur dans le cancer colorectal — et la freine. La perte d'activité du FXR perturbait cette interaction FXR/β-caténine, permettant aux programmes géniques prolifératifs et tumorigènes pilotés par la β-caténine de se déployer sans entrave. Des expériences de colonisation par une seule bactérie, avec B. breve et R. gnavus respectivement, ainsi que la supplémentation directe en acides biliaires, ont confirmé leurs rôles respectifs de suppresseur et de promoteur tumoral via cette voie.

Fait important, le traitement par l'acide obéticholique (OCA), un agoniste du FXR approuvé par la FDA, a inversé l'augmentation de la tumorigenèse colorectale liée à la cholécystectomie chez les souris, offrant ainsi une stratégie préventive cliniquement exploitable. Ces résultats établissent l'axe microbiote intestinal–acides biliaires–FXR comme le pont mécanistique entre la cholécystectomie et le risque de cancer colorectal, et suggèrent que la surveillance ou la modulation de cet axe chez les patients post-cholécystectomie pourrait réduire de manière significative l'incidence du cancer.