La protéine GDF15 favorise la résistance à la radiothérapie dans le cancer du cerveau par la suppression de la ferroptose

Le glioblastome (GBM) est la forme la plus agressive du cancer du cerveau, avec de faibles taux de survie malgré un traitement intensif comprenant chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. La plupart des patients connaissent une récidive tumorale en l'espace de quelques mois, souvent aux marges des champs d'irradiation, ce qui indique que certaines cellules cancéreuses survivent au traitement par radiothérapie.

Des chercheurs ont étudié les raisons pour lesquelles certaines cellules de GBM résistent à la radiothérapie en comparant des cellules M059K résistantes à la radiothérapie avec des cellules M059J qui y sont sensibles. Ils ont découvert que le GDF15 (Growth Differentiation Factor 15), une protéine de réponse au stress, était significativement élevé dans les cellules résistantes. L'analyse d'échantillons de patients a confirmé des niveaux de GDF15 plus élevés dans les tumeurs récidivantes par rapport aux tumeurs primaires.

L'étude a révélé que le GDF15 favorise la résistance à la radiothérapie par deux mécanismes clés. Premièrement, il prévient la ferroptose — une forme de mort cellulaire programmée déclenchée par des dommages lipidiques dépendants du fer. Le GDF15 stabilise la protéine NRF2 en réduisant sa dégradation, ce qui renforce les défenses antioxydantes cellulaires. Les cellules présentant un GDF15 réduit ont montré une peroxydation lipidique accrue et une mort cellulaire ferroptotique après irradiation, tandis que les cellules surexprimant le GDF15 étaient protégées.

Deuxièmement, le GDF15 remodèle le microenvironnement immunitaire de la tumeur en favorisant les macrophages de type M2, qui suppriment les réponses immunitaires et soutiennent la survie tumorale. Dans des modèles murins, les tumeurs à GDF15 élevé présentaient davantage de cellules immunosuppressives et une croissance plus importante après traitement par radiothérapie.

Des expériences utilisant des inhibiteurs et des inducteurs de ferroptose ont confirmé que les effets protecteurs du GDF15 agissent spécifiquement par la suppression de la ferroptose. Lorsque les chercheurs ont bloqué la ferroptose avec du ferrostatin-1, les cellules appauvries en GDF15 ont retrouvé leur résistance à la radiothérapie. À l'inverse, l'induction de la ferroptose avec de l'erastin a permis de surmonter la protection médiée par le GDF15.

Ces résultats identifient le GDF15 comme un médiateur critique de la résistance à la radiothérapie dans le cancer du cerveau et suggèrent qu'il pourrait être ciblé afin d'améliorer les résultats thérapeutiques et de prévenir les récidives.