La thérapie génique et le dépistage néonatal transforment la prise en charge de la leucodystrophie métachromatique

La leucodystrophie métachromatique (LMC) est une maladie lysosomale de surcharge rare, de transmission autosomique récessive, causée par des variants bialléliques du gène *ARSA*, entraînant un déficit de l'activité enzymatique de l'arylsulfatase A (ASA) et une accumulation toxique de sulfatides dans les systèmes nerveux central et périphérique. La maladie provoque une démyélinisation progressive et une neurodégénérescence, se manifestant par une détérioration des fonctions motrices et cognitives. Des formes moins courantes résultent de variants du gène *PSAP* (LMC dépendante de la saposine B) ou du gène *SUMF1* (déficit multiple en sulfatases), ce qui a des implications importantes pour l'éligibilité aux traitements.

Cette revue narrative, rédigée par un consortium international de neurologues, de spécialistes des maladies métaboliques et d'experts en greffe de cellules souches, synthétise une décennie de progrès de la recherche. Une avancée conceptuelle majeure consiste à reconnaître que le type de symptômes à la présentation — et pas seulement l'âge d'apparition — prédit l'évolution de la maladie. Parmi 97 patients représentant l'ensemble des sous-types, ceux présentant une atteinte à prédominance cognitive connaissaient un déclin moteur significativement plus lent, voire absent, par rapport aux patients présentant des symptômes moteurs et cognitifs combinés. Cette distinction a des implications directes pour la prise de décision concernant le moment opportun du traitement et l'éligibilité à celui-ci.

Sur le plan thérapeutique, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) a été mieux caractérisée, avec des résultats les plus favorables chez les patients présymptomatiques ou paucisymptomatiques. De façon plus transformatrice encore, la thérapie génique sur cellules souches hématopoïétiques (HSC-GT), dans laquelle des cellules souches autologues sont transduites ex vivo avec un gène *ARSA* fonctionnel avant réinfusion, a reçu une approbation réglementaire dans l'UE, au Royaume-Uni et aux États-Unis pour la LMC à début précoce. Les données de suivi à long terme démontrent que la HSC-GT peut stabiliser, voire préserver la fonction neurologique, lorsqu'elle est administrée avant l'accumulation d'une charge lésionnelle significative. La TCSH comme la HSC-GT perdent toutes deux en efficacité une fois qu'une démyélinisation substantielle s'est installée, créant une fenêtre d'intervention présymptomatique urgente.

Le dépistage néonatal (DNN) de la LMC s'étend à plusieurs pays, mais soulève de nouveaux défis. La pseudo-déficience en ASA — présente chez 1 à 2 % des personnes d'origine caucasienne et jusqu'à 25 % de certaines populations — peut fausser le dépistage enzymatique, nécessitant des tests de confirmation en cascade comprenant la mesure des sulfatides urinaires et une analyse génétique. Déterminer quels nourrissons identifiés par DNN progresseront vers une maladie symptomatique, et quand initier le traitement, restent des questions non résolues, en particulier pour les génotypes à début juvénile tardif et adulte, dont l'évolution est très variable.

Les biomarqueurs pour la stadification de la maladie et la prédiction de sa progression constituent un domaine de développement actif, avec les taux de sulfatides, les mesures basées sur l'IRM et les mesures neurophysiologiques, tous en cours d'investigation. La revue met également en évidence des disparités significatives dans l'accès aux thérapies à l'échelle mondiale — la HSC-GT implique des coûts et des exigences infrastructurelles considérables, limitant sa disponibilité dans les contextes à ressources limitées. Les auteurs appellent à la poursuite du partage international des données, à l'harmonisation des protocoles de DNN et à la recherche de traitements pour la LMC à début tardif, pour laquelle il n'existe actuellement aucune thérapie modificatrice de la maladie approuvée.