Percée en thérapie génique : un traitement administré directement dans le cerveau

La barrière hémato-encéphalique constitue l'un des obstacles les plus tenaces dans le traitement des maladies neurologiques. Elle bloque la grande majorité des médicaments et des thérapies biologiques avant qu'ils n'atteignent le cerveau, rendant des affections telles que les maladies neurodégénératives et les maladies lysosomales difficiles, voire impossibles, à traiter efficacement. JCR Pharmaceuticals a présenté de nouvelles données précliniques suggérant que sa plateforme de thérapie génique JUST-AAV pourrait offrir une solution concrète en concevant un vecteur viral de délivrance capable de franchir activement cette barrière.

La plateforme JUST-AAV modifie les capsides de virus adéno-associés afin de cibler les récepteurs de la transferrine, des protéines présentes sur les cellules tapissant les vaisseaux sanguins du cerveau. En se liant à ces récepteurs, le virus modifié accède au système nerveux central tout en réduisant son accumulation dans le foie — un effet hors-cible fréquent et problématique des thérapies géniques AAV standard. Cette double réussite, à savoir une meilleure délivrance cérébrale associée à une tropisme hépatique réduit, représente une avancée technique significative.

Dans des modèles murins de gangliosidose à GM1, une maladie cérébrale héréditaire mortelle, la thérapie a produit des niveaux élevés d'une enzyme déficiente dans le sang et les tissus cérébraux, réduit l'accumulation de substances toxiques, amélioré la fonction neurologique et prolongé la survie. Des résultats similaires ont été observés dans des modèles de maladie de Batten CLN1 et CLN2, où les souris traitées ont présenté une espérance de vie prolongée, une fonction motrice et visuelle préservée, ainsi qu'une neuroinflammation réduite. Un modèle à récepteur humanisé a démontré une efficacité comparable sans toxicité apparente.

Une collaboration avec Alexion et AstraZeneca Rare Disease a étendu ces résultats aux primates non humains, montrant une large biodistribution cérébrale, une expression génique dose-dépendante et une tolérance favorable — une étape déterminante avant les essais chez l'humain.

Des réserves importantes s'imposent. Toutes les données sont précliniques, ce qui signifie que les résultats chez l'humain restent non démontrés. Les modèles de maladies rares ne se transposent pas toujours aux maladies neurodégénératives plus répandues. Néanmoins, le mécanisme de la plateforme — la délivrance au système nerveux central par ciblage des récepteurs — présente une pertinence théorique pour un large éventail de maladies cérébrales qui manquent actuellement de traitements efficaces, ce qui fait de ces recherches un sujet à suivre attentivement.