La ghréline combat la perte musculaire due au sepsis via un circuit de signalisation cerveau-corps

Sepsis est l'une des principales causes de mortalité en unité de soins intensifs, et la fonte musculaire squelettique rapide qu'elle déclenche prolonge la dépendance au respirateur, compromet la rééducation et aggrave la survie. Malgré son importance clinique, les mécanismes neuroendocriniens à l'origine de ce catabolisme sont mal compris, et aucune thérapie ciblée n'existe. Cette étude teste si la ghréline, une hormone d'origine intestinale connue pour réguler l'appétit et la balance énergétique, peut combattre la perte musculaire induite par le sepsis via un circuit hypothalamique central.

Des rats Sprague–Dawley mâles adultes ont subi une ligature et ponction cæcale (CLP), un modèle de sepsis polymicrobien de référence. La ghréline a été administrée soit par voie sous-cutanée (50 ou 100 µg/kg toutes les 12 heures), soit directement dans le troisième ventricule (3V) via une canule. La signalisation hypothalamique JAK2/STAT3 a été inhibée pharmacologiquement par l'AG490 ou activée par la coliveline via injection dans le 3V. Des vecteurs viraux adéno-associés ont été utilisés pour supprimer ou surexprimer l'AgRP hypothalamique bilatéralement dans le noyau arqué. Un bras de nutrition entérale (NE) utilisait du peptison par voie intragastrique toutes les 12 heures. Les critères de mesure comprenaient l'expression des gènes d'atrophie musculaire (MuRF1, MAFbx), la surface en coupe transversale des fibres musculaires (CSA), l'IGF-1 sérique, l'IL-6, la 3-méthylhistidine (3-MH), la ghréline circulante, ainsi que les ARNm hypothalamiques de GHSR-1a, AgRP, POMC, CART et IL-1β, en plus des niveaux protéiques de phospho-JAK2/STAT3.

Principaux résultats : la ghréline sous-cutanée à forte dose a réduit l'expression de MuRF1 et MAFbx d'environ 37 % et 47 % respectivement par rapport aux rats CLP non traités, augmenté la CSA des fibres musculaires d'environ 22 %, élevé les ARNm hypothalamiques de GHSR-1a et AgRP, augmenté l'IGF-1 sérique, et supprimé l'activation hypothalamique de JAK2/STAT3 ainsi que l'IL-1β. L'injection directe de ghréline dans le 3V a reproduit ces effets, confirmant un mécanisme central. L'inhibition de l'expression de l'AgRP n'avait que peu d'effet indépendant sur les marqueurs d'atrophie ou l'activité JAK2/STAT3, mais elle abolissait le bénéfice protecteur de la ghréline, indiquant que l'AgRP agit en aval de la ghréline. À l'inverse, la surexpression seule de l'AgRP réduisait modestement l'atrophie musculaire sans modifier JAK2/STAT3 ni l'inflammation hypothalamique. Le blocage de JAK2/STAT3 par l'AG490 chez les rats CLP restaurait partiellement l'AgRP, réduisait l'IL-1β et atténuait la fonte musculaire — un effet qui disparaissait lors de la suppression simultanée de l'AgRP. De manière cruciale, l'activation de JAK2/STAT3 par la coliveline chez des animaux sains témoins reproduisait la dérégulation des neuropeptides hypothalamiques et la fonte musculaire périphérique observées dans le sepsis. La NE élevait la ghréline circulante, augmentait l'AgRP hypothalamique, réduisait l'expression des gènes d'atrophie et augmentait la CSA musculaire — mais tous ces bénéfices disparaissaient chez les animaux avec suppression de l'AgRP.

Le tableau mécanistique qui se dégage est un axe inflammation hypothalamique → activation de JAK2/STAT3 → suppression de l'AgRP → catabolisme musculaire périphérique. La ghréline, qu'elle soit stimulée de manière endogène par la NE ou administrée de manière exogène, engage GHSR-1a sur les neurones AgRP arqués, atténue la signalisation JAK2/STAT3 et restaure l'expression de l'AgRP pour diminuer la dégradation des protéines musculaires, vraisemblablement via une régulation à la hausse de l'IGF-1.

Ce travail apporte les premières preuves reliant les effets protecteurs musculaires de la nutrition entérale à un circuit ghréline–AgRP hypothalamique, offrant une justification mécanistique nouvelle en faveur d'une NE précoce chez les patients septiques et identifiant l'inhibition centrale de JAK2/STAT3 et la modulation de l'AgRP comme cibles thérapeutiques potentielles.