La ghréline est bien plus qu'une simple hormone de la faim — voici ce que dit la science

La ghréline a été découverte en 1999 en tant que peptide de 28 acides aminés produit par l'intestin, activant le récepteur orphelin des sécrétagogues de l'hormone de croissance GHSR1a. Depuis lors, son empreinte biologique s'est considérablement élargie. Cette revue exhaustive de 2025, réalisée par des chercheurs de l'Université Jagellonne, synthétise des décennies de recherche aux niveaux moléculaire, cellulaire et systémique afin de repositionner la ghréline comme un régulateur pléiotrope de la physiologie humaine, touchant presque tous les grands systèmes organiques et offrant de multiples cibles thérapeutiques.

Au niveau moléculaire, la maturation de la ghréline requiert une séquence étroitement régulée : le précurseur préproghreline de 117 acides aminés est clivé, puis O-octanoylé au niveau de la Sérine-3 par la ghréline O-acyltransférase (GOAT), le seul enzyme connu présentant cette spécificité de substrat. Cette acylation est indispensable à une liaison de haute affinité avec GHSR1a, la ghréline acylée atteignant des valeurs EC50 de 2 à 2,6 nM. La ghréline désacylée (DAG), qui représente environ 90 % de la ghréline circulante, présente une EC50 trois ordres de grandeur plus faible (1,6 à 2,4 µM) au niveau de GHSR1a, mais exerce néanmoins une activité biologique significative via les voies ERK1/2 et PI3K/Akt — incluant la cardioprotection, le soutien à l'adipogenèse, la polarisation des macrophages vers les phénotypes M2, et la modulation de l'anxiété. Les mini-ghrélines, des isoformes tronquées générées par des protéases plasmatiques (notamment la protéine C activée), conservent l'acylation en position N-terminale mais agissent comme antagonistes compétitifs de GHSR1a, bloquant la signalisation orexigène in vivo malgré une liaison partielle au récepteur in vitro.

Des travaux récents de cryomicroscopie électronique (cryo-EM) sur GHSR1a ont révélé une poche de liaison au ligand bipartite capable d'accueillir à la fois des ligands peptidiques et des petites molécules, fournissant une base structurale à la signalisation biaisée, à l'activité constitutive du récepteur (GHSR1a est actif à 50 % de façon constitutive, même en l'absence de ligand), et au couplage différentiel aux voies Gq, Gi et β-arrestine. L'antagoniste endogène LEAP-2, dont les taux augmentent lors de la prise alimentaire et en cas d'obésité, entre en compétition avec la ghréline au niveau de GHSR1a et est devenu une cible thérapeutique d'intérêt. Des ligands synthétiques — agonistes, antagonistes, agonistes inverses — exploitant ces caractéristiques structurales sont en cours de développement à différents stades.

Sur le plan systémique, les rôles de la ghréline vont bien au-delà de la stimulation de l'appétit et de la sécrétion d'hormone de croissance. Dans le métabolisme, la ghréline supprime la sécrétion d'insuline et favorise la production hépatique de glucose, avec des taux plasmatiques qui augmentent lors du jeûne et diminuent après les repas — des schémas perturbés dans l'obésité, le syndrome des ovaires polykystiques et le syndrome de Prader-Willi. Dans le système cardiovasculaire, la ghréline exerce des effets vasodilatateurs et cardioprotecteurs, réduisant la postcharge et protégeant les cardiomyocytes de l'apoptose. Dans l'os, la ghréline favorise l'activité des ostéoblastes et inhibe l'ostéoclastogenèse. Dans les reins, elle régule l'hémodynamique rénale et présente des effets cytoprotecteurs. Sur le plan immunologique, la ghréline atténue de manière générale la production de cytokines pro-inflammatoires et oriente les macrophages vers des phénotypes anti-inflammatoires M2, ce qui laisse supposer une pertinence dans les maladies inflammatoires et auto-immunes.

Dans le système nerveux central, la ghréline influence la neuroprotection, la réactivité au stress, l'architecture du sommeil (les taux plasmatiques atteignent leur pic durant le sommeil) et les rythmes circadiens. Elle a été impliquée dans la dépression, la pathologie de la maladie d'Alzheimer et — point crucial — les troubles liés à l'usage de substances, notamment l'addiction à l'alcool et aux opioïdes, via la signalisation dopaminergique dans l'aire tegmentale ventrale. Les stratégies de translation mises en avant comprennent les inhibiteurs de GOAT pour réduire la production de ghréline acylée, l'antagonisme de GHSR1a par LEAP-2 dans l'obésité, et les agonistes biaisés pour exploiter sélectivement les voies de signalisation bénéfiques de la ghréline tout en évitant les effets secondaires orexigènes. La stabilisation de la ghréline dans le sang (sa demi-vie sérique est très courte en raison d'une désacylation rapide) demeure un défi pharmacologique considérable.